頂尖學術(shù)期刊《自然》上刊登了一篇關(guān)于阿爾茨海默病的重磅研究。由麻省理工學院（MIT）兩位知名科學家蔡立慧教授與Manolis Kellis教授共同領(lǐng)導的一支團隊分析比對了來自80000多個細胞的轉(zhuǎn)錄組，為我們帶來了首個研究不同細胞內(nèi)基因表達異同的阿爾茨海默病綜合研究。
作為一種發(fā)病較慢的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病最初的癥狀較為輕微，容易被人忽視。直到認知功能出現(xiàn)較嚴重的損傷時，患者才會得到確診，而這個時候，大腦中發(fā)生的病變可能已經(jīng)出現(xiàn)了十多年，其中涉及的細胞類型更是極為多樣。
為了更好地理解在阿爾茨海默病的發(fā)病進程中，不同細胞類型出現(xiàn)了哪些變化，研究人員們從一項大型研究中獲取了來自48位死者的大腦樣本，其中24位死者有著輕度至重度的病理學特征（如β淀粉樣蛋白沉積），而作為對照的另外24位死者則幾乎沒有病理學特征。隨后，研究人員們做了一項大規(guī)模的單細胞RNA測序分析，規(guī)模超過了80000個不同的細胞。與先前的RNA水平研究相比，這項研究首次將細胞類型納入考量。
“我們想要知道在健康大腦和患病大腦之間，每一個細胞類型是否會有不同的基因表達模式”，蔡立慧教授說道：“這正是單細胞水平分析的長處——你能夠真正看清大腦中不同細胞之間的區(qū)別。”
不同細胞類型內(nèi)，出現(xiàn)上調(diào)的基因
也就是說，除了大腦中常見的神經(jīng)元細胞外，我們還能對大腦中的少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、以及小膠質(zhì)細胞做分析。這能真正描繪阿爾茨海默病的全景圖。
這項分析得到了多個重要結(jié)論。首先，研究人員們發(fā)現(xiàn)許多和軸突再生與髓鞘形成的基因出現(xiàn)了明顯變化。在那些罹患阿爾茨海默病的個體中，神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞等能夠生成髓鞘的細胞中，相關(guān)基因受到了明顯影響。
在少突膠質(zhì)細胞中，相較對照組（上圖），患者細胞特定蛋白的表達狀況有明顯不同
另外，這些相關(guān)的基因表達變化在疾病的不同階段，有著不同的模式。在發(fā)病早期，這些變化具有更多的細胞特異性，即只有部分細胞類型會出現(xiàn)明顯的基因表達變化。而在疾病的晚期，大部分的細胞類型都有接近的基因表達變化，與應激反應和程序性細胞死亡相關(guān)的基因得到了明顯上調(diào)。
在諸多發(fā)現(xiàn)中，最讓科學家們感到驚訝的，便是阿爾茨海默病患者的腦細胞病變“男女有別”！在癥狀接近的患者群體中，相比男性患者，女性患者出現(xiàn)的基因表達變化要更為明顯和嚴重。進一步的分析表明，性別差異主要體現(xiàn)在少突膠質(zhì)細胞中，這是生成髓鞘的重要細胞。與之對應，在出現(xiàn)嚴重記憶缺陷的女性患者中，也許是由于髓鞘的損傷，主要由髓鞘化的軸突組成的大腦白質(zhì)會出現(xiàn)更為嚴重的破壞。
“越來越多的臨床和臨床前證據(jù)表明，阿爾茨海默病對不同性別有著不同的影響，但背后的機理卻不為人知。我們的工作表明髓鞘形成細胞及其細胞進程可能參與其中。未來的關(guān)鍵在于理解這些性別造成的差異對大腦細胞是起保護作用還是傷害作用，并對此進行平衡，朝向我們希望的方向發(fā)展。”本研究的共同第一作者Davila Velderrain博士說道。
本研究有望為阿爾茨海默病帶來新的洞見
“在我看來，本研究提供了一張最初的地圖，讓我們能夠研究阿爾茨海默病中每一個細胞類型出現(xiàn)的分子變化，”本研究的負責人之一Manolis Kellis教授總結(jié)道：“它帶來了一個理解阿爾茨海默病的新紀元。”
參考文獻
Source：學術(shù)經(jīng)緯
Reference：
[1] Hansruedi Mathys et al., (2019), Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1195-2
[2] A comprehensive map of how Alzheimer’s affects the brain, Retrieved May 1, 2019, from http://news.mit.edu/2019/gene-map-alzheimers-brain-0501
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