本期為大家帶來的是阿爾茲海默癥領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. Nat Commun：人工智能促進阿爾茲海默癥的研究
DOI: 10.1038/s41467-019-10212-1
加州大學戴維斯分校和加州大學舊金山分校的研究人員已經找到了一種方法來訓練計算機精確檢測人類大腦組織中阿爾茨海默病的生物標志物。
淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病患者大腦中蛋白質碎片的團塊，可破壞神經細胞的連接。加州大學科學家團隊開發的機器學習工具可以“看到”腦組織樣本是否有一種類型的淀粉樣蛋白斑塊，并且很快就能完成。
該研究結果于5月15日發表在Nature Communications上，表明機器學習可以增強專家神經病理學家的專業知識和分析。該工具允許他們分析數千倍的數據，并提出即使是訓練有素的人類專家的有限數據處理能力也無法實現的新問題。
“我們仍然需要病理學家，”加州大學戴維斯分校加州大學戴維斯分校病理學和檢驗醫學系助理教授，該研究的主要作者布列塔尼N. Dugger博士說。 “這是一個工具，就像鍵盤一樣用于寫作。由于鍵盤有助于編寫工作流程，數字病理學與機器學習相結合可以幫助進行神經病理學工作流程。”
在這項研究中，她與加州大學舊金山分校神經退行性疾病研究所和藥物化學系助理教授Michael J. Keizer博士合作，確定他們是否可以教一臺計算機來自動識別和分析微小淀粉樣蛋白斑塊的繁瑣過程。各種類型的大片尸檢人腦組織。對于這項工作，Keiser和他的團隊設計了一個“卷積神經網絡”（CNN），這是一個計算機程序，旨在識別基于數千個人類標記示例的模式。
為了創建足夠的訓練樣例來教授CNN算法Dugger如何分析腦組織，UCSF團隊與她合作設計了一種方法，允許她快速注釋或標記來自50萬個特寫圖像的數萬張圖像。來自43個健康和患病大腦樣本的組織。
UCSF團隊使用這個數以萬計的標記示例圖像數據庫來訓練他們的CNN機器學習算法，以識別阿爾茨海默病中所見的不同類型的大腦變化。這包括區分所謂的核心和彌漫性斑塊以及識別血管異常。研究人員表明，他們的算法可以處理整個腦片切片，準確率為98.7％，速度僅受他們使用的計算機處理器數量的限制。 然后，該團隊對計算機的識別技能進行了嚴格的測試，以確保其分析具有生物學上的有效性。
2. Acta Neuropathologica：科學家們發現阻斷阿爾茲海默癥關鍵蛋白的方法
DOI: 10.1007/s00401-019-02013-z
近年來，研究人員越來越清楚，蛋白質galectin-3參與大腦的炎癥發生。由瑞典隆德大學研究人員領導的一項研究現在顯示了這種蛋白質在阿爾茨海默病中的關鍵作用。當研究人員關閉在小鼠中產生這種蛋白質的基因時，阿爾茨海默氏菌斑塊的數量和炎癥負荷都會下降。
相關研究發表在《Acta Neuropathologica》雜志上，該研究強調了相關蛋白galectin-3作為阿爾茨海默病的關鍵參與者的情況。除其他外，阿爾茨海默病涉及細胞外淀粉樣斑塊的積累和tau蛋白在神經細胞內形成腫塊。當我們的先天免疫防御系統發現斑塊時，大腦的免疫反應被激活。正是在這種機制中，半乳糖凝集素-3蛋白似乎發揮了重要作用。
研究人員研究的蛋白質是由大腦的小膠質細胞產生的，它們對大腦的免疫系統的護理包括清除積聚在大腦中的有害蛋白質。在大腦中斑塊形成的情況下，似乎需要galectin-3來激活小神經膠質細胞。“我們發現這種炎癥蛋白在患有阿爾茨海默病的已故患者的大腦中增加了十倍，我們尤其在小膠質細胞中發現它在淀粉樣蛋白斑塊周圍積聚，”Antonio Boza-Serrano說。
在帕金森病中，半乳糖凝集素-3也參與炎癥的發生。據研究人員稱，從藥物的角度來看，這種蛋白質在健康的大腦中幾乎檢測不到，但在炎癥的情況下增加是好的，因為他們不想冒一種影響細胞的藥物的風險，而不是那些特別負責細胞發育的藥物。疾病。通過使用阻止蛋白質在炎癥中活性的抑制劑確實可以減緩半乳糖凝集素-3的作用。“我們已經證明，通過去除半乳糖凝集素-3，我們可以減少小鼠斑塊和炎癥的數量，但我們還沒有研究這是否適用于人類。有充分的理由繼續并進一步研究這一點。雖然它是對患者來說還有很長的路要走，我們希望我們的研究結果也可以為人們今后治療阿爾茨海默病提供治療，“Tomas Deierborg說。
3. Nature：首次對阿爾茨海默病進行單細胞轉錄組分析
doi:10.1038/s41586-019-1195-2.
在美國，阿爾茨海默病影響了500多萬人。在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員首次對阿爾茨海默病患者的單個腦細胞中表達的基因進行了綜合分析。所獲得的分析結果允許他們鑒定出在神經元和其他類型的腦細胞中受到影響的獨特細胞通路。這一分析可能為阿爾茨海默病提供許多潛在的新型藥物靶點。相關研究結果于2019年5月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease”。
論文共同通訊作者、麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室的Manolis Kellis教授說道，“在我看來，這項研究提供了首張圖譜來研究在阿爾茨海默病中在每種細胞類型中發生了變化的所有分子過程，我們如今能夠可靠地對這些細胞進行描述。它開啟了一個了解阿爾茨海默病的全新時代。”
這項研究顯示，阿爾茨海默病患者的軸突髓鞘形成過程受到嚴重破壞。這些研究人員還發現，男性和女性的腦細胞在他們的基因對這種疾病的反應方式上存在顯著的差異。
單細胞分析
這些研究人員分析了24名表現出高水平阿爾茨海默病病理學特征的人和24名具有相似年齡的沒有這些疾病跡象的人的尸檢大腦樣本。所有受試者都是“宗教秩序研究（Religious Orders Study）”的一部分，其中宗教秩序研究是一項關于衰老和阿爾茨海默病的縱向研究。他們還獲得了這些受試者在認知測試中作出表現的數據。
這些研究人員對來自這些受試者的大約8萬個細胞進行了單細胞RNA測序。論文共同通訊作者、麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所主任Li-Huei Tsai說道，之前對阿爾茨海默病患者基因表達的研究已測量了一部分腦組織的總體RNA水平，但是它們都沒有區分不同細胞類型之間的差別，這就可能掩蓋豐度較小的細胞類型中發生的變化。
她說，“我們想知道我們是否可以區分每種細胞類型在健康的腦組織和患病的腦組織之間具有不同的基因表達模式。這是單細胞水平分析的強大功能：人們能夠真正看到大腦中所有不同細胞類型之間的差異。”
通過使用單細胞測序方法，這些研究人員不僅能夠分析最豐富的細胞類型，包括興奮性和抑制性神經元，而且還能分析稀有的非神經元腦細胞，如少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞。他們發現，這些細胞類型中的每一種在阿爾茨海默病患者中都表現出明顯的基因表達差異。
一最重要的變化發生在與軸突再生和髓鞘形成相關的基因中。髓鞘是一種讓軸突保持電隔離的脂肪鞘，有助于這些軸突傳遞電信號。這些研究人員發現，在患有阿爾茨海默病的個體中，與髓鞘形成相關的基因在神經元和少突膠質細胞（產生髓鞘的細胞）中都受到影響。
大多數這些細胞類型特異性的基因表達變化發生在這種疾病的發展早期。在后期階段，這些研究人員發現大多數細胞類型具有非常相似的基因表達變化模式。具體而言，大多數腦細胞激活了與應激反應、程序性細胞死亡以及維持蛋白完整性所需的細胞復合物相關的基因。
性別差異
這些研究人員還發現了基因表達模式與阿爾茨海默氏癥嚴重程度的其他指標（淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結的水平）以及認知障礙之間的相關性。這允許他們能夠鑒定出似乎與這種疾病的不同方面相關的基因“模塊”。
論文共同第一作者、麻省理工學院博士后研究員Hansruedi Mathys說道，“為了鑒定出這些模塊，我們設計了一種新策略，它涉及使用人工神經網絡，這讓我們能夠以一種完全無偏見的數據驅動方式了解一系列與阿爾茨海默病不同方面相關的基因。我們預計這種策略對鑒定與其他腦部疾病相關的基因模塊也很有價值。”
這些研究人員說道，最令人吃驚的發現是發現了男性和女性阿爾茨海默病患者的腦細胞之間的巨大差異。他們發現，男性患者的興奮性神經元和其他腦細胞在阿爾茨海默病中表現出的基因表達變化并不如女性患者中的那么顯著，即使這些患者確實表現出相似的癥狀，包括淀粉樣蛋白斑和認知障礙。相比之下，來自女性患者的腦細胞在阿爾茨海默病中顯示出更嚴重的基因表達變化，以及更多的發生變化的通路。
Tsai說，“當我們意識到有一些非常有趣的事情發生時。我們感到非常震驚。”
到目前為止，尚不清楚為何存在這種差異。在產生髓磷脂的少突膠質細胞中，這種性別差異尤為明顯，因此這些研究人員對患者的白質進行了分析，這種白質主要由有髓鞘的軸突組成。通過對參與宗教秩序研究的另外500名受試者進行一組核磁共振成像（MRI）掃描，他們發現，有嚴重記憶缺陷的女性受試者的白質損傷程度要遠遠高于匹配的男性受試者。
這些研究人員表示，還需要開展更多的研究來確定為什么男性和女性對阿爾茨海默病的反應如此不同，而且這些研究結果可能會對開發和選擇治療方法產生影響。
論文共同第一作者、麻省理工學院博士后研究員Jose Davila-Velderrain說道，“越來越多的臨床和臨床前證據表明阿爾茨海默病易感性存在性別差異，但是它的內在機制是未知的。我們的研究指出了與非神經元成髓鞘細胞（non-neuronal myelinating cell）相關的細胞過程變化潛在地發揮著作用。確定這些差異是否僅在一種性別中保護或損害腦細胞---以及如何在另一種性別中按照預期的方向對這種反應加以平衡將是其中的關鍵。”
這些研究人員如今正在使用小鼠和人誘導性多能干細胞模型來進一步研究他們在這項研究中鑒定出的與阿爾茨海默病相關的一些關鍵細胞通路，包括那些參與髓鞘形成的通路。他們還計劃對與阿爾茨海默病有關的其他形式的癡呆癥以及諸如精神分裂癥、雙相情感障礙、精神病和多種癡呆癥等其他腦部疾病開展類似的基因表達分析。
4. ADDADM：新研究開發阿爾茲海默癥的早期血液檢測
DOI: 10.1016/j.dadm.2019.01.008
阿爾茨海默病是癡呆癥的最常見原因，只有在大腦中形成典型的斑塊后才能檢測到。此時進行治療似乎不再可能。然而，阿爾茨海默氏癥引起的第一次變化很快就會在蛋白質水平上發生。在波鴻魯爾大學（RUB）開發的雙層方法可以在更早的階段幫助檢測疾病。
“這為早期治療方法鋪平了道路，在這種方法中，我們寄予希望的低效藥物可能證明是有效的，”RUB生物物理系的Klaus Gerwert教授說。
5. Science子刊：開發一種用于阿爾茨海默早期診斷癥的血液測試
DOI: 10.1126/sciadv.aav1388
韓國多家機構的一個大型研究團隊開發了一種全新的血液檢測方法，可以在尚未出現癥狀的早期階段檢測出老年癡呆癥患者。在這篇發表于《Science Advances》雜志上的論文中，該小組描述了他們的研究以及他們開發的檢測這種疾病的技術。
阿爾茨海默氏癥是一種進行性疾病，涉及大腦神經元退化，導致各種癥狀，最顯著的是記憶力喪失。它是無法治愈的，那些受折磨的人最終都會死去。科學家們多年來一直在研究阿爾茨海默病,并了解了一個發生在這樣的病人的大腦中的現象：淀粉樣β蛋白肽(Aβ)的積累。
雖然對可能的治療方法的研究仍在繼續，但在癥狀出現之前，人們也在努力尋找一種診斷這種疾病的方法。先前的研究已經表明Aβ能夠從大腦進入到血液中,這表明血液測試可能是一種檢測這種疾病的方法。不幸的是,這個想法還沒有成功,因為沒有辦法確定血液中的Aβ水平是否可以反應阿爾茨海默病已經開始。
在這個新的工作中,研究人員認為他們已經找到一種方法來改變血液樣本中的Aβ以揭示Aβ的存在。研究人員發現,如果一個被稱為EPPS的小分子是添加到Aβ濃度一定的溶液中,這些分子會迫使它們分開。這讓他們產生了一個想法：從被診斷出患有這種疾病的患者身上提取破碎的樣本，與對照組進行對比，看看是否存在差異。
研究人員報告說，他們的技術能夠可靠地區分確診的病人和對照組的病人。他們還表明，這項技術可以作為一種監測疾病進展的方法。據報道，他們已經制定計劃，讓醫生在臨床實踐中用他們的技術。
6. Cell：操縱SKN-1A的蛋白序列編輯有望治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病
doi:10.1016/j.cell.2019.03.035.
在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院的研究人員發現細胞通過編輯一種關鍵的傳感蛋白的氨基酸序列來感知蛋白酶體功能障礙并以一種之前未描述的方式作出反應的機制。相關研究結果發表在2019年4月18日的Cell期刊上，論文標題為“Protein Sequence Editing of SKN-1A/Nrf1 by Peptide:N-Glycanase Controls Proteasome Gene Expression”。
作為一種降解不需要的或者有缺陷的蛋白的細胞組分，蛋白酶體由約20種蛋白組成，這些蛋白形成一種結構，在這種結構中，不需要的細胞蛋白以一種以受到高度調節的方式被處理掉。蛋白酶體功能障礙可導致異常蛋白的沉積，這種異常蛋白的沉積是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的特征，也可在正常衰老中觀察到。
為了應對蛋白酶體功能障礙，健康細胞增加蛋白酶體的蛋白組分的產生。兩年前，麻省總醫院的Gary Ruvkun博士和Nicolas Lehrbach博士已鑒定出包括轉錄因子SKN-1A在內的一系列傳感和信號傳導蛋白允許秀麗隱桿線蟲中的細胞檢測蛋白酶體功能障礙并對此作出反應。在這項新的研究中，Ruvkun及其團隊描述了SKN-1A及其哺乳動物同源蛋白Nrf1是如何通過添加一種稱為聚糖的糖分子進行修飾的，這種修飾在細胞分泌的蛋白中是比較常見的，但在DNA結合調控蛋白中是很少見的。
在正常情況下，SKN-1A/Nrf1被蛋白酶體有效降解，這就使得這種蛋白成為蛋白酶體功能的一種天然的監測者。如果蛋白的過量聚集超過蛋白酶體的處理能力，那么SKN-1A/Nrf1就不會遭受完全降解，就與蛋白酶體基因附近的DNA結合，從而誘導額外的蛋白酶體產生直到這種蛋白再次被充分降解。
2016年，Lehrbach和Ruvkun已證實SKN-1A/Nrf1的活化需要對這種蛋白進行酶促切割以及添加和隨后去除聚糖分子。但是，這些事件的功能意義尚不清楚。在這項新的研究中，他們發現這種從SKN-1A中移除聚糖分子的蛋白--- PNG-1---不僅移除了這些聚糖分子，而且還編輯了SKN-1A中的氨基酸序列：將4個天冬酰胺殘基轉化為天冬氨酸。如果將天冬酰胺轉化為一種不同的氨基酸，那么SKN-1A就會出現功能障礙。在PNG-1不存在下，通過基因手段導入天冬氨酸分子也可激活SKN-1A，這表明這種蛋白序列編輯而不是去糖基化是SKN-1A發揮功能的關鍵。這種新發現的通過氨基酸序列編輯控制蛋白酶體功能的機制代表了內源性蛋白的一種前所未有的翻譯后修飾。
這些研究人員還發現，通過基因工程手段讓SKN-1A過度活化，因而在遺傳上將4個去糖基化的天冬酰胺改變為天冬氨酸，這對蛋白酶體維持和抗逆性產生顯著影響。過度活躍的SKN-1A賦予對蛋白酶體抑制劑的極強抵抗力，并有效地“治愈”阿爾茨海默病線蟲模型。
這些研究人員指出這一發現在癌癥、衰老、神經退行性疾病和一種罕見的涉及蛋白NGLY1（線蟲蛋白PNG-1的人類同源蛋白，它影響著很多神經細胞的功能）突變的人類疾病中具有重要的應用。在這項新的以秀麗隱桿線蟲為研究對象的研究中，他們取得的發現表明這種人類疾病還涉及未能將Nrf1中的糖分子修飾的天冬酰胺編輯成天冬氨酸，從而使得蛋白酶體未能對蛋白聚集做出反應。采取對這些天冬酰胺進行預編輯的干預措施可能重新激活受影響患者的蛋白酶體基因。
Lehrbach說，“迄今為止，我們還不明白為何SKN-1A/Nrf1的序列編輯是它調節蛋白酶體基因表達所必需的。更深入的機制理解可能有助于開發治療NGLY1缺乏癥和其他神經退行性疾病的方法。尋找受到去糖基化依賴性序列編輯調控的其他蛋白也將是令人關注的。”（生物谷Bioon.com）
