說(shuō)明：本共識(shí)僅就應(yīng)用NGS（第二代測(cè)序技術(shù)）進(jìn)行已確診為前列腺癌患者的基因檢測(cè)作以規(guī)范和建議，未涉及包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）捕獲、雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）等應(yīng)用其他技術(shù)的前列腺癌相關(guān)檢測(cè)以及未確診前列腺癌患者的早期篩查性檢測(cè)。
哪些前列腺癌病人適宜行基因檢測(cè)？
局限型、轉(zhuǎn)移型及轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的基因突變圖譜及發(fā)生率可能不同，結(jié)合前列腺癌臨床實(shí)踐流程及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，符合表1的前列腺癌（特別是mCRPC）患者應(yīng)考慮進(jìn)行NGS基因突變檢測(cè)：
具體應(yīng)檢測(cè)哪些內(nèi)容？
本共識(shí)建議針對(duì)不同遺傳背景及檢測(cè)目的的受檢者，應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行檢測(cè)Panel的篩選，檢測(cè)Panel和檢測(cè)流程應(yīng)在臨床應(yīng)用前進(jìn)行充分的性能分析評(píng)估。
國(guó)際指南、共識(shí)及大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)，同源重組修復(fù)（HRR）缺陷的前列腺癌患者可能對(duì)多聚（ADP-核糖）聚合酶［PARP］抑制劑如奧拉帕利（olaparib）和鉑類化療藥物敏感；而同源重組修復(fù)功能正常的前列腺癌患者對(duì)奧拉帕利的響應(yīng)有限。
再者，對(duì)于目前受到廣泛關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗體，臨床試驗(yàn)報(bào)道，未經(jīng)篩選的前列腺癌患者受益有限；NCCN指南建議通過(guò)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性篩選出的錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（ MSI-H）型前列腺癌患者再考慮帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療（表2）。
基因檢測(cè)的必要性等級(jí)說(shuō)明見(jiàn)表3。
一項(xiàng)在2019例受試者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高概率的淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生及更短的生存時(shí)間相關(guān)。除與預(yù)后關(guān)系明確外，攜帶同源重組修復(fù)基因突變可能提示對(duì)鉑類及PARP抑制劑敏感。
在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中進(jìn)行的PARP抑制劑奧拉帕利療效評(píng)價(jià)的Ⅱ期臨床研究中，總?cè)巳旱姆磻?yīng)率為33%；而在其中16例攜帶DNA修復(fù)基因突變的患者中，有14例（88%）患者經(jīng)奧拉帕利治療后緩解。
《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》（2018.V4）指出，通過(guò)檢測(cè)BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重組修復(fù)基因的胚系與體細(xì)胞基因突變，可以指導(dǎo)早期的鉑類化療藥物使用以及參與包括PARP抑制劑等臨床試驗(yàn)。
來(lái)自其他國(guó)家的研究報(bào)道，攜帶BRCA2胚系突變的mCRPC患者比例為5%~9%，攜帶ATM胚系突變的患者比例約為2%，攜帶BRCA1胚系突變的患者數(shù)量約為1%；但中國(guó)前列腺癌患者攜帶BRCA2、ATM及BRCA1胚系突變的數(shù)量分析研究較為匱乏，在22例中國(guó)轉(zhuǎn)移性前列腺癌受試者中發(fā)現(xiàn)4例（18.8%）攜帶BRCA1/2及ATM基因胚系突變。但由于入組人數(shù)較少，該數(shù)據(jù)可能與真實(shí)比例存在差異（表4）。
除BRCA1/2及ATM基因外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復(fù)基因胚系突變。
在轉(zhuǎn)移性、局部高風(fēng)險(xiǎn)及中低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌中攜帶DNA修復(fù)基因胚系突變的比例為11.8%、6.0%和2.0%。導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的相關(guān)基因的胚系突變和體細(xì)胞基因突 變，均可能增加對(duì)鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性，但由于入組人數(shù)有限，上述基因具體突變與療效的相關(guān)性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
錯(cuò)配修復(fù)基因：既往數(shù)據(jù)報(bào)道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌或CRPC患者中療效不佳。
PD-1抗體帕博利珠單抗已于2017年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR或MSI-H實(shí)體瘤。多項(xiàng)研究中納入的有限數(shù)量的dMMR或MSI-H型前列腺癌患者均顯示對(duì)帕博利珠單抗有較好的敏感性（表5）。
國(guó)際數(shù)據(jù)報(bào)道前列腺癌患者中dMMR及 MSI-H患者比例為2%～5%，另有研究報(bào)道約3%的前列腺癌患者攜帶MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）體細(xì)胞基因突變，攜帶上述基因突變的患者往往具有最高的總體基因突變數(shù)量。
NCCN指南推薦mCRPC進(jìn)行MSI及MMR檢測(cè)，如確診為MSI-H或dMMR，mCRPC患者可以在后線考慮采用帕博利珠單抗治療（2B類），同時(shí)需要進(jìn)行遺傳咨詢及考慮林奇綜合征的相關(guān)基因檢測(cè)，進(jìn)一步的胚系MMR基因胚系突變檢測(cè)可以明確遺傳性。
考慮到先行免疫組織化學(xué)或MSI再根據(jù)結(jié)果決定行胚系突變檢測(cè)的時(shí)間比較久，對(duì)于符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)人林奇綜合征家系標(biāo)準(zhǔn)（詳見(jiàn)《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)》）、且有意愿將胚系突變檢測(cè)前置的前列腺癌患者可以考慮直接進(jìn)行胚系突變檢測(cè).
除同源重組修復(fù)基因及DNA錯(cuò)配修復(fù)通路相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中還會(huì)出現(xiàn)包括AR、PTEN、TP53、PI3K信號(hào)通路（PIK3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3）、WNT信號(hào)通路（APC、CTNNB1及RNF43）、細(xì)胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及 CDK4）、MAPK信號(hào)通路（BRAF、HRAS及 K-ras）以及染色體重塑信號(hào)通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A）等基因突變，但是由于藥物研發(fā)及相關(guān)靶向藥物在前列腺癌臨床應(yīng)用中的證據(jù)有限，對(duì)上述基因突變檢測(cè)的重要性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
其中，AR基因突變和擴(kuò)增值得關(guān)注。AR基因在局限性、轉(zhuǎn)移性非去勢(shì)抵抗及mCRPC患者中的突變/擴(kuò)增率分別為2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的關(guān)鍵機(jī)制之一。相較于正常AR基因拷貝數(shù)的患者，AR基因擴(kuò)增患者可能對(duì)阿比特龍和恩雜魯胺不敏感，而位于配體結(jié)合域（LBD）的多種突變均顯示了對(duì)包括阿比特龍等不同雄激素阻斷治療（ADT）藥物的耐藥性。AR基因突變或擴(kuò)增能否獨(dú)立或結(jié) 合AR-V7檢測(cè)判斷對(duì)內(nèi)分泌治療藥物敏感性和指導(dǎo)臨床治療實(shí)踐尚有待進(jìn)一步臨床確認(rèn)。
多項(xiàng)研究報(bào)道在家族性遺傳前列腺癌患者中發(fā)現(xiàn)HOXB13基因（主要是熱點(diǎn)G84E）突變；但是基于中國(guó)前列腺癌遺傳學(xué)聯(lián)合會(huì)中前列腺癌患者的研究數(shù)據(jù)，在671例受檢者中僅有3例攜帶HOXB13基因突變（P<0.05），且突變?yōu)镚135E而非高加索人中的G84E熱點(diǎn)。
費(fèi)城共識(shí)提出需要對(duì)與遺傳性前列腺癌相關(guān)的HOXB13基因進(jìn)行檢測(cè)（支持率為95%），但結(jié)合其在中國(guó)患者中的發(fā)生率及靶向治療相關(guān)性，本共識(shí)建議在綜合受檢者前列腺癌家族史后考慮HOXB13 基因突變檢測(cè)的意義。
本文參考文獻(xiàn)：中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí) （2018年版），《中國(guó)癌癥雜志》2018年第28卷第8期，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)前列腺癌學(xué)組編寫
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