精品伊人久久大香线蕉,开心久久婷婷综合中文字幕,杏田冲梨,人妻无码aⅴ不卡中文字幕

葉定偉教授：在“精準診斷”方面，新版指南就檢測的患者、基因類型進行了更新，更重要的是新增了檢測樣本類型。首先，對于檢測的患者類型，指南推薦更早進行基因檢測以指導臨床實踐，推薦人群從轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者前移至轉移性前列腺癌（mPC）患者，與目前國際指南推薦的基因檢測時機基本一致，使臨床專家更加明確檢測時機。同時對患者而言也可以在初診轉移時就進行一次精準化、個性化的分子分型檢測，為后續全程治療決策提供參考。

其次是檢測的基因類型的更新。由于同源重組修復突變（HRRm）的患者預后較差，化療及新型內分泌治療等對此類病人效果不佳，因此本次指南更新重新梳理了推薦檢測的基因類型。參考奧拉帕利的III期臨床研究PROfound研究的結果，對于mPC患者，指南I級推薦檢測BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12等同源重組修復相關基因。患者攜帶上述有害或疑似有害突變基因的頻率為27.9%，此類患者可從奧拉帕利單藥治療中獲益，因此針對mPC患者的基因檢測可以很好地指導用藥。指南II級推薦檢測MSH2、MSH6等錯配修復相關基因以及DNA修復基因等潛在的鉑類治療和PARP抑制劑增敏分子標記物。指南III級推薦檢測AR-V7、TP53、RB1、PTEN等其他對于前列腺癌治療選擇和預后有指導意義的基因。

此外，為了更好地指導臨床實踐，指南中明確新增了可用于檢測的樣本類型推薦，包括腫瘤組織樣本、血漿循環腫瘤DNA（ctDNA）樣本和血液白細胞樣本。其中腫瘤組織樣本和ctDNA可用于發現腫瘤中的胚系突變和體細胞突變，而血液白細胞樣本只能發現胚系突變，但對于多數mCRPC患者而言，腫瘤組織樣本的獲取存在很多困難，而血漿樣本則可以無創獲取并進行動態檢測監測，同時還能避免腫瘤組織異質性等問題，是一種方便可行的技術。目前臨床對于ctDNA技術最大的關注點在于其與組織樣本結果的一致性。今年的ASCO-GU會議上公布的PROfound研究和TRITON 2/3研究均表明，mCRPC患者的腫瘤組織和血漿ctDNA樣本檢測結果的一致性在80%以上，國內的類似研究也得出一致性達到90%的結果。基于以上數據，指南中推薦mCRPC患者在組織不可及或檢測失敗時，可行血漿ctDNA樣本檢測。

從遺傳咨詢的角度，新版指南推薦以下人群進行胚系突變檢測，包括局限期高危、極高危、局部晚期、轉移性前列腺癌患者，腫瘤家族史陽性患者，高風險胚系突變家族史患者（如BRCA胚系突變、Lynch綜合癥），以及導管內癌以及導管腺癌等患者。從檢測位點的角度，由于同源重組修復基因、錯配修復基因以及HOXB13等基因與患前列腺癌風險增加高度相關，因此指南Ⅰ類推薦檢測以上基因，Ⅱ類推薦檢測其他DNA修復相關基因。

在“精準治療”方面，新版指南從臨床出發，對mCRPC治療的藥物推薦指導策略做出了更新。舊版指南中mCRPC的治療方案非常繁雜，除了傳統的新型內分泌治療和化療外，還有PARP抑制劑、免疫治療等方案可供選擇，導致舊版指南“一線、二線”的描述不足以清楚表示各方案之間的序貫關系。所以在本次更新中，CSCO借鑒了美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南的描述方式，通過既往是否接受過新型內分泌治療/化療取代了傳統的一線、二線描述的分類方法，更加清晰直觀地指導不同階段mCRPC患者的治療。例如指南更新I級推薦患者接受多西他賽治療（1A類證據），I級推薦HRRm患者接受奧拉帕利治療（1A類證據），I級推薦有骨轉移的患者接受鐳-223治療（1A類證據）。

特別值得關注的是，在此次指南更新中著重引用和參考了中國的真實世界數據，對傳統臨床研究的數據進行了拓展和填補。例如針對奧拉帕利的指南推薦，在參考III期臨床研究PROfound的基礎上，同時也參考了一項國內真實世界研究：該研究共入組43例mCRPC患者，其中41例患者行奧拉帕利單藥治療，2例患者行奧拉帕利聯合阿比特龍治療，總體前列腺特異抗原（PSA）緩解率為48.8%。其中26例HRRm基因突變患者PSA緩解率為57.7%，17例HRRm患者PSA緩解率為35.3%。本次更新通過參考國內真實世界數據填補了III期臨床研究中缺乏中國人群數據的缺憾，更方便中國醫生在臨床實踐中參考。

此外，奧拉帕利已經在中國獲批前列腺癌適應證，成為國內泌尿腫瘤領域首個上市可用的PARP抑制劑，正式開啟了前列腺癌領域靶向治療時代，恰逢本次指南的更新，與時俱進地、及時地協助臨床做出最合理的治療方案選擇。

葉定偉教授：在“精準診斷”方面，2021 EAU指南進一步強化了基因檢測在前列腺癌根治性治療中的應用，主要包括將基因檢測用于前列腺癌的分型與預后判斷，提高前列腺癌預后分層的精準度。

基因組圖譜（genomic profile）作為mCRPC治療決策因素之一，獲得了EAU指南的強推薦。2020年EAU指南在基因檢測時機上所用的表述為“盡可能地早”，尤其是在初診去勢抵抗階段。而今年EAU指南進一步明確并強調了需要進行前列腺胚系基因檢測的人群：包括轉移性前列腺癌、高危前列腺癌且家族史中有小于60歲的前列腺癌患者、家族中有死于前列腺癌的成員、家族中有胚系突變攜帶者或者多個惡性腫瘤患者等。

2020 EAU指南對于基因檢測位點的推薦持保留意見，并未明確指出。而今年EAU指南則明確了所有mPC患者都要進行體系基因檢測，檢測位點包括同源重組修復通路相關基因以及錯配修復（MMR）基因等。此外，指南推薦高危和有臨床指征的mPC患者行胚系BRCA1/2、ATM和MMR檢測。

對于檢測樣本的選擇，2020年EAU指南對原發灶的組織活檢、ctDNA以及轉移灶新鮮的組織活檢等無優先推薦，并且對組織的質量持保留意見。而今年EAU指南針對所有mPC患者的體系基因檢測，優先推薦檢測轉移灶組織樣本，其次推薦原發灶組織樣本，并同時將ctDNA檢測列為可選方案。目前美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準了Foundation One液體活檢試劑盒，因此本次EAU指南更新增加了ctDNA檢測，為臨床帶來了更為方便和快捷的檢測方式。

在“精準治療”方面，今年EAU指南就mCRPC患者的治療選擇也進行了重大更新，具體主要針對PARP抑制劑的推薦以及序貫治療的推薦。基于奧拉帕利的TOPARP-A研究的結果，2020年EAU指南推薦經過一次內分泌治療以及多西他賽治療后的mCRPC患者使用PARP抑制劑。而今年隨著奧拉帕利III期臨床研究PROfound數據公布，2021年EAU指南添加奧拉帕利至mCRPC可選治療方案（HRRm患者），同時添加PARP抑制劑至攜帶DNA修復基因突變且既往經過治療的mCRPC患者治療方案，兩者都是強推薦。

新版指南中PARP抑制劑應用相關內容自成一節，大篇幅、具體地介紹了PROfound研究。PROfound研究是第一個前列腺癌精準治療的III期臨床研究，研究首先對患者進行基因檢測，根據患者HRR突變基因的不同，將患者分為兩個隊列，隊列A為BRCA1/2或ATM突變患者，隊列B為其他12種預選的HRR基因突變患者，每個隊列按2:1的比例將患者隨機分為接受奧拉帕利300 mg和新型內分泌治療（交叉使用阿比特龍或恩扎魯胺）。研究的主要終點為隊列A患者的影像學無進展生存（rPFS）期。

結果顯示，隊列A中奧拉帕利組的rPFS長達7.4個月，較對照組的rPFS（3.6個月）顯著延長近4個月（圖1）。并且剛公布的總生存期（OS）數據顯示，隊列A中奧拉帕利組的OS為19.1個月，較新型內分泌治療組（OS為14.7個月）延長了近5個月（圖2）¹。

圖1：隊列A奧拉帕利組對比對照組的rPFS結果

圖2：隊列A奧拉帕利組對比對照組的OS結果

值得注意的是，2021年的EAU指南單獨提到了PROfound研究隊列B的獲益，盡管獨立中心神經影像學盲態評估（BICR）未觀察到顯著性差異，但研究者評估認為奧拉帕利組存在獲益，因此在最終推薦中統一推薦了HRRm基因突變作為奧拉帕利的使用指征，并未再做分層或分級。此外，對于另一個在國外獲批前列腺癌適應證的PARP抑制劑盧卡帕利，EAU指南中簡述了其TRITON2研究結果。

在最終適應證上，新版EAU指南強調奧拉帕利適用于經一次新型內分泌治療失敗的mCRPC患者，并且奧拉帕利在FDA獲批14個HRRm基因突變，在歐洲獲批BRCA突變。而盧卡帕利在FDA和歐洲都僅獲批BRCA突變，并且適用于同時經一次新型內分泌治療以及化療后的mCRPC人群。

此外，新版EAU指南添加了mCRPC階段序貫治療的推薦。對于未使用化療的mCRPC患者，阿比特龍序貫恩扎盧胺等雄激素受體（AR）靶向藥物序貫治療將不再被推薦，特別是對于第一種AR靶向藥物反應時間短（小于12個月）和快速進展的高危患者。而AR序貫使用PARP抑制劑用于攜帶有害或疑似有害的胚系或體系HRR突變陽性的mCRPC患者成為指南新推薦，這同樣是基于PROfound的研究數據。

總體而言，2021年EAU指南對于mCRPC的治療更注重全程獲益。如今在越來越多新藥涌現的背景下，如何更優的規劃全程管理是對臨床的一大考驗。結合基因檢測的推薦不難看出，以分子分型作為治療決策考量的趨勢越來越明顯，未來將可能不再是簡單的一線二線的方式進行劃分，而是基于不同類型的患者，進行更精準化的序貫治療。

葉定偉教授：在實踐精準治療方面，方向一是協助治療決策，提示臨床及時對患者進行個性化診斷，通過分子分型對患者進行分類以決定之后的診療方式——哪些患者適合主動監測，哪些患者需要更加積極的治療。2021年6月奧拉帕利前列腺癌適應證的正式獲批，正式開啟了前列腺癌的精準治療時代，結合基因檢測的精準診斷，讓精準診療在臨床完美落地實踐。

方向二是擴大ctDNA的應用，助力疾病全程監測和腫瘤治療療效評價。腫瘤對一種靶向藥物產生耐藥后，可以通過以ctDNA為代表的液體活檢進行反復取樣檢測，使醫生能夠在患者不同的疾病階段對腫瘤驅動基因的狀況進行重新評估，并根據結果選擇新的靶向藥物。因此未來對于疾病的診斷將不僅限于早期的病理切片讀取，而是隨著患者病程的進展，實時掌握基因水平的改變，使下一步的治療更精準。

方向三是助力臨床科研發展，發現更多的腫瘤標志物，指導分子靶向藥。分子靶向藥物是精準醫療的基石，其高效性和安全性使其在臨床上有巨大的應用潛力。2020年國家衛健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法及指導原則》中，強調了藥物的循證使用，即需進行基因靶點檢測的靶向藥物在使用前須經基因靶點檢測。因此從協助治療決策的角度，未來臨床上需要發現更多實用的生物標記物，對疾病驅動基因的基因譜有更深入的研究和掌握，對疾病的全程管理有更宏觀、更全局的部署。

專家介紹：

參考文獻：

1. De Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.