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PROfound(NCT02987543)是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3 期試驗，評估奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，在既往接受一個新的激素治療后病情進(jìn)展，且攜帶基因突變（HRR通路相關(guān)的15個基因，包括BRCA1/2、ATM和CDK12）的mCRPC患者中的療效和安全性。試驗結(jié)果表明，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變的 mCRPC患者中，奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要研究終點放射學(xué)無進(jìn)展生存期 (rPFS) 顯著改善。奧拉帕利的安全性和耐受性特征與之前的試驗基本一致。

國外的研究報道，大約25%診斷為mCRPC的患者發(fā)生HRR基因突變，其中BRCA1/2和ATM占大多數(shù)。此外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉、朱耀教授團(tuán)隊與蓮和醫(yī)療合作在中國前列腺癌患者也開展了相應(yīng)研究，首次揭示了中國前列腺癌患者HRR基因突變特征。研究發(fā)現(xiàn)在12%的轉(zhuǎn)移性、10%的局部進(jìn)展、8.1%的高風(fēng)險前列腺癌患者中檢出HRR基因胚系致病突變，其中BRCA1/2和ATM也占了大多數(shù)。根據(jù)國內(nèi)外研究報道的前列腺癌HRR基因突變圖譜，以及PROfound臨床研究結(jié)果，BRCA1/2和ATM將是預(yù)測PRAPi奧拉帕利治療前列腺癌療效的絕佳biomarker！

2019ASCO大會報道了奧拉帕利前列腺癌的TOPARP-B研究。TOPARP-B研究是一項II期試驗，入組98例既往接受過≥1次化療后進(jìn)展的mCRPC患者（必須測序有DDR基因突變），患者隨機(jī)分組接受奧拉帕利治療，中位隨訪17.6個月。結(jié)果顯示：總體人群的綜合反應(yīng)率為46.7%。亞組分析顯示：BRCA1/2突變亞組的綜合反應(yīng)率達(dá)到83.3%，mPFS為8.1個月；ATM突變組綜合反應(yīng)率為36.8%；CDK12突變組綜合反應(yīng)率為25.0%；PALB2突變組的綜合反應(yīng)率為57.1%；其他組的綜合反應(yīng)率為20.0%。在BRCA1/2和PALB2亞組中觀察到最高的PSA緩解率50％。

結(jié)果表明，奧拉帕利對存在DDR基因突變的mCRPC具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對BRCA1/2突變的腫瘤最敏感，對ATM、CDK12和PALB2突變患者的療效也不錯。BRCA1/2、ATM、CDK12和PALB2為代表的DDR基因突變或是有效的前列腺癌奧拉帕利療效預(yù)測biomarker。

最近中國前列腺癌患者基因檢測專家共識2019發(fā)布，對于高風(fēng)險、極高風(fēng)險、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，共識推薦進(jìn)行HRR基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測。對于所有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推薦進(jìn)行至少包含HRR基因胚系及體細(xì)胞變異的檢測。

一項在2019例受試者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高概率的淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生及更短的生存時間相關(guān)。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多項大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)，具有DNA修復(fù)（特別是BRCA1/2）基因體細(xì)胞或胚系變異型mCRPC患者可能對PARP抑制劑敏感（表4）。目前PARP抑制劑尚未獲得NMPA批準(zhǔn)用于mCRPC患者的治療，但有多項臨床試驗正在開展；同時有限的證據(jù)顯示攜帶該分子特征的前列腺癌患者可能對鉑類藥物化療敏感。

TOPARP-A研究顯示奧拉帕利對存在HRR基因缺陷的mCRPC患者，能達(dá)到88%的ORR，療效顯著，引起轟動，并因此獲得FDA的突破性療法認(rèn)定。此后，奧拉帕利在前列腺癌中的療效已得到TOPARP-B和PROfound等多項研究的證實，BRCA1/2和ATM基因突變?yōu)榇鞨RR基因突變作為biomarker在這些研究中都扮演著關(guān)鍵角色。中國前列腺癌患者基因檢測專家共識2019更是大力推薦前列腺癌患者進(jìn)行HRR基因突變檢測。BRCA1/2和ATM基因突變?yōu)榇淼腷iomarker檢測已經(jīng)在前列腺癌PARP抑制劑治療中不可或缺！

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