今年冬天的關鍵詞應該非“流感”莫屬！央視報道了，醫院擠爆了，老人、兒童、上班族紛紛中招。國家衛計委時隔7年也再次發布了《流行性感冒診療方案（2018年版）》。磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、連花清瘟膠囊等被列為流感推薦藥物，尤其磷酸奧司他韋，出現多地數次斷貨的情形……
近期，關于磷酸奧司他韋的文章也是鋪天蓋地，本文就借著“流感”熱度的“東風”，也談一談經典抗流感藥物——磷酸奧司他韋。
設計思維決定“明星命運”
磷酸奧司他韋為Gilead開發的新藥，后來轉讓給Roche聯合開發。該藥1999年11月首次登陸瑞士和美國，商品名為TAMIFLU，目前已經在全球60多個國家和地區上市，為全球公認的最有效的防治流感的藥物之一。
從作用機制來看，該藥通過抑制神經氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制病毒在人體內的傳播。
神經氨酸酶抑制劑作用機理
Source:https://lookfordiagnosis.com
相對于其他靶點新藥研發的火熱，神經氨酸酶抑制劑的新藥開發相對冷靜了許多：全球共上市4個藥物，處于I、II、III期臨床的各1個。
全球已上市及處于臨床階段的神經氨酸酶抑制劑
嚴格意義上講，GSK的扎那米韋才是神經氨酸酶抑制劑的First-in-Class，但市場表現方面，磷酸奧司他韋遠比他的“哥哥”表現的強勁。
扎那米韋與磷酸奧司他韋的市場對比
從時間來看，兩個藥物幾乎同時上市，但市場表現卻有著天壤之別。筆者認為，最大的原因在于給藥方式的差異。而這一點，從根本上又源于科學家不同的新藥設計思維。
扎那米韋的理化性質決定該藥并不適合口服給藥，為解決該問題，GSK的科學家們計劃將該藥開發成粉霧吸入劑。他們認為：一方面，吸入劑可以提高藥物生物利用度，直接解決口服給藥生物利用度不高的問題；另一方面，流感本身屬于呼吸系統傳染性疾病，而吸入給藥可直接作用于呼吸系統。
對于磷酸奧司他韋，當時Gilead手中最理想的先導化合物是GS4071，但該化合物口服生物利用度也不高，這一點與扎那米韋的情形非常類似，面對同樣的問題，Gilead科學家們的思維與GSK的截然不同：首先，在給藥方式方面，他們認為流感患者往往存在呼吸困難的癥狀，面對吸入和口服兩種給藥方式，患者可能更傾向后者；其次，為解決口服生物利用度問題，Gilead采用了前藥技術，對GS4071進行酯化得到化合物GS4104，而這個化合物就是磷酸奧司他韋。
后來的事實證明，口服給藥更容易被患者接受。Clarivate Analytics Cortellis數據顯示，從1999年到2017年，磷酸奧司他韋共給Roche帶來了至少超過150億美金的銷售收入。其中，僅2009年的銷售額就超過了30億美金。磷酸奧司他韋也成了全球最暢銷的抗流感藥。
客觀數據詮釋一代傳奇
縱觀磷酸奧司他韋的發展史，該藥適應癥的拓展有兩條路線：一是從“治療”向“預防”拓展；二是適用人群從“成人”向“兒科”擴大。
以美國為例，該藥在FDA獲批兩大適應癥：
1、用于成人和2周及2周以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治療；
2、用于成人和1歲及1歲以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的預防。
流感治療方面，該藥可使成人流感患者恢復時間縮短30%（1.3天），兒童恢復時間縮短26%（1.5天），并使兒童發熱持續時間縮短25h。
流感預防方面，對于不同年齡的群體，磷酸奧司他韋均表現了較強的預防作用，尤其對于年齡較小的患者（1-18歲）。
磷酸奧司他韋對流感預防的有效性
Source：FDA
盡管該藥對流感病毒表現了較好的預防效果，但考慮到流感病毒的特異性及突變性，在流感預防方面，美國免疫實踐咨詢委員會（ACIP）建議：抗流感病毒藥僅作為流感疫苗的輔助治療，不能代替流感疫苗。
惡心和嘔吐為常見的不良反應，其次為頭疼，大多癥狀較輕，停藥后即可消失；
備注：Source：FDA
1、統計人群：13歲及13歲以上患者；
2、給藥方案：
治療組：75mg/次，2次/天，5天
預防組：75mg/次，1次/天，6周
關于磷酸奧司他韋是否存在精神及神經異常的風險。到目前為止，并未有直接的臨床證據表明磷酸奧司他韋可導致精神異常。盡管如此，FDA還是要求將該信息列入產品Label中，一旦出現神經/精神方面的異常，需綜合評估服用磷酸奧司他韋的風險與收益，確定是否繼續用藥。
從劑型來看，磷酸奧司他韋在美國主要有兩種劑型，一是膠囊劑（30mg、45mg、75mg），二是口服混懸劑（6mg/ml）。美國近10年來的處方量顯示，膠囊劑與口服混懸劑的處方比例基本維持在4:1左右。
不同劑型磷酸奧司他韋在美國的處方比例
值得一提的是，該藥質量非常穩定。2013年，Roche在日本的分公司Chugai宣布，基于穩定性研究數據，將75mg磷酸奧司他韋的貨架期從7年延長至10年。
在筆者看來，無論從有效性、安全性還是成藥性來看，該藥堪稱人類制藥史上的一個傳奇。
專利挑戰，仿制的路并不平坦
幾乎所有的創新藥都最終難逃被仿制的命運，磷酸奧司他韋也不例外。Clarivate Analytics Newport數據顯示，該藥核心專利為“U.S. Patent 5,763,483”，與該專利相關的排他性市場獨占期到期日為2017年 2月23日，但早在2010年11月15日，印度仿制藥公司Natco就提交了第一個PIV挑戰。
對磷酸奧司他韋發起專利挑戰的時間統計
經過復雜的專利之爭，2015年12月11日，原研藥公司與仿制藥公司達成和解。2016年8月3日，FDA批準了來自Natco的第一個磷酸奧司他韋仿制藥，該仿制產品也獲得了180天的市場獨占期。
市場方面，Natco通過與Alvogen合作的方式推廣磷酸奧司他韋，并于2016年12月31日將第一批產品推向市場，短短一年的時間，Alvogen的市場份額已經占據美國市場的15%。
磷酸奧司他韋的首仿地位值得艷羨，但對Natco來說，仿制的路，并不平坦：從Natco最早對TAMIFLU的專利發起挑戰，到仿制產品最終獲批上市，仿制藥公司與原研藥公司之間的專利糾葛持續了整整6年。要知道，磷酸奧司他韋從化合物篩選到產品上市總共不過用了7年（1992-1999），而仿制藥公司用了6年的時間獲得一個首仿品種，從這個角度來看，成功仿制一個優秀產品，絕非易事！
除Natco外，截至2018年2月1日，FDA還批準了其他4家磷酸奧司他韋的仿制產品。
FDA批準的磷酸奧司他韋仿制產品
可以預見，TAMIFLU的市場將逐漸被仿制藥蠶食。而多家仿制藥公司競爭的最終獲益者將是患者，他們將享受到比TAMIFLU價格低的多的、質優價廉的仿制品。
結語
1、對于新藥開發者，臨床需求的深度挖掘和剖析至關重要。滿足未滿足的臨床需求，并充分理解這些需求是新藥開發的根源，扎那米韋和磷酸奧司他韋的市場差異充分體現了這一點。
2、對于民眾，防治流感，重在預防。流感為病毒感染性疾病，不同于普通感冒，世界范圍內，疫苗是預防流感的主要手段。WHO建議：孕婦、6個月到5歲的兒童、65歲以上的老人、慢性病患者以及醫務工作者，每年均應接種流感疫苗。磷酸奧司他韋雖好，但不能代替疫苗。
3、對于制藥公司，專利布局乃重中之重。Natco的磷酸奧司他韋仿制藥在美國的上市歷程告訴我們，仿制藥公司與原研藥公司之間的競爭，很大程度上是專利之爭。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，并指出要探索建立專利鏈接制度。未來，中國醫藥企業之間的競爭對專利的依賴會越來越強。
