法匹拉韋（favipiravir，商品名Avigan）是一種新型的RNA聚合酶抑制劑，由日本富山化工制藥公司開發，2009年被日本富士膠卷控股公司收購，2014年3月在日本批準上市，用于治療新型和復發型流感。它主要通過阻斷病毒核酸復制的方法來抑制病毒增殖，在2014年抗擊埃博拉病毒疫情的戰役中，法國1例感染埃博拉病毒的女護士和西班牙1例染病護士均在服用法匹拉韋后痊愈。
法匹拉韋通過抑制與流感病毒復制相關的RNA聚合酶而顯示抗病毒活性。臨床前藥效學顯示它不僅對季節性流感病毒，而且對豬源性以及高致病性禽流感的各種流感病毒顯示抗病毒活性，對現有的耐藥細胞株未顯示明顯的交叉耐藥性；和奧司他韋聯合用藥對流感病毒顯示增效作用，臨床研究顯示，法匹拉韋和奧司他韋具有相似療效，臨床前毒理學僅在生殖毒性實驗中發現雌性動物給予法匹拉韋導致初期胚胎死亡和胎兒致畸，因此，建議妊娠婦女和有可能妊娠的婦女原則上禁止使用法匹拉韋。它對多種亞型禽流感病毒有效，如H1N1、H5N1和H7N9型等，還能抑制其他病毒的轉錄，如沙粒病毒、黃熱病毒、西尼羅河病、毒布尼亞病毒和手足口病毒等，還能有效抑制扎伊爾型埃博拉病毒RNA的復制（IC90為110 mol/L）。因此，它是療效確切、安全性好的作用機制全新的抗病毒藥物，具有良好的應用前景。
圖1 法匹拉韋的結構式
【作用機制】
法匹拉韋能夠選擇性抑制與流感病毒復制相關的RNA聚合酶，是迄今為止作用機制全新的抗病毒藥物，它可被宿主細胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韋呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇（法匹拉韋RTP），病毒RNA聚合酶錯誤的識別法匹拉韋RTP，使法匹拉韋RTP插入到病毒RNA鏈或與病毒RNA聚合酶結構域結合，從而阻礙病毒RNA鏈的復制和轉錄。
【藥理作用】
1.體外抗流感病毒活性：法匹拉韋不僅對季節性流感病毒有效，而且對豬源性流感病毒，以及高致病性禽流感的各種流感病毒均顯示抗病毒活性，并且對現有的耐藥株未顯示明顯的交叉耐藥性。它對季節性AB和C型流感病毒細胞株顯示較強的抗病毒活性，半數有效劑量ED50為0.014～0.55 g/mL-1；對奧司他韋和金剛烷（金剛乙胺和金剛烷胺）耐藥的A型H1N1和H3N2和B型季節性流感病毒的ED50值分別為0.03～0.79，0.07～0.94和0.09～0.83 g/mL-1；對2009年A型H1N1和H2N2新型流感病毒，A型H1N1和H4N2豬源性流感病毒，A型H5N1和H7N2高致病性禽流感病毒的ED50值為0.06～3.53 g/mL-1；對金剛烷耐藥奧司他韋耐藥扎那米韋耐藥和對金剛烷奧司他韋和扎那米韋同時耐藥株的ED50值分別為0.07～1.60，0.25～0.85，1.4和0.09～0.47 g g/mL-1。
2.體內抗病毒活性：法匹拉韋30mg/kg-1/d-1劑量給藥5d對感染A型H3N2流感病毒的小鼠具有明顯的治療作用，33 mg/kg-1/d-1劑量給藥5d使感染A型H5N1 禽流感病毒的小鼠全部存活（奧司他韋20 mg/kg-1/d-1劑量給藥5d無治療 效果，10 mg/kg-1/d-1劑量的暴露量與奧司他韋臨床用量相當）；法匹拉韋16 mg/kg-1/d-1劑量可抑制感染A型H3N2 流感病毒小鼠肺內90%的病毒；30 mg/kg-1/d-1劑量給藥14d對感染A型H3N2病毒的免疫缺陷小鼠顯示顯著治療效果，而奧司他韋20 mg/kg-1/d-1劑量給藥14d無治療作用另外，法匹拉韋30 mg/kg-1/d-1劑量在小鼠感染A型H1N1病毒和B型病毒后60或72h給藥，或小鼠感染A型H5N1禽流感病毒120h后給藥均顯示顯著抗病毒作用。
3.聯合用藥研究：體外研究顯示，法匹拉韋和奧司他韋聯合用藥對A型H1N1流感病毒具有增效作用，體內對感染A型H1N1、 H3N2流感病毒和A型H5N1禽流感病毒的小鼠也具有增效作用
4.對病毒的耐藥性：在法匹拉韋存在條件下將A型流感病毒進行傳代，30代后A型流感病毒對法匹拉韋的敏感性未發生改變。
【藥代動力學】
吸收和分布：口服吸收良好，0.5～1.0h達到最大血藥濃度。法匹拉韋在0.3～30.0 g/mL-1濃度時與人血清蛋白結合率為53.4%～54.4%，并迅速分布于包括呼吸系統在內的全身組織。法匹拉韋的主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人體內未見法匹拉韋的血漿藥物動態有明顯性別差異。
代謝：法匹拉韋（T705）主要在人肝胞漿中被醛氧化酶（AO）代謝為M1，一部分是通過黃嘌呤氧化酶（XO）代謝。法匹拉韋也可以葡醛酸化為M2。M1和M2是其主要失活的代謝產物。法匹拉韋通過核苷單磷酸化轉為M4，M4可以在激酶作用下與法匹拉韋的核糖結合物M3互相轉換，M3可以脫核糖轉化為本藥。M4可以進一步磷酸化為法匹拉韋的核苷雙磷酸化物（T705-RDP，M5）和法匹拉韋的核苷三磷酸化物（T705-RTP，M6）。T705-RTP是法匹拉韋的活性代謝產物，具體如下圖：
圖2 法匹拉韋的代謝途徑
排泄：法匹拉韋的排泄主要以氫化法匹拉韋經尿排出，原型藥物排泄極少，膽汁排泄的參與度小。雖然法匹拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明其可在乳汁中排泄。本品可以進入精液。
【用途】
用于治療流感時，僅用于其他的抗流感病毒藥無效或效果不足的情況。
【藥物相互作用】
1.與茶堿合用時，法匹拉韋血藥濃度升高，可能出現藥物不良反應；
2.法匹拉韋與泛昔洛韋和舒林酸合用時有可能降低這些藥物的療效，可能是由于法匹拉韋抑制醛氧化酶，從而使這些藥物活性體的血中濃度下降所致；
3.法匹拉韋與瑞格列奈合用時，由于CYP2C8被抑制，使血中瑞格列奈血藥濃度增高，有可能出現瑞格列奈的副作用；
4.法匹拉韋與吡嗪酰胺合用時，促進腎小管對尿酸的重吸收，使尿酸增高；吡嗪酰胺1.5g，qd，1200mg/400mg法匹拉韋每天2次給藥時，吡嗪酰胺單獨給藥和兩藥并用的尿酸值分別為116 和139mg/L-1。
5.乙酰氨基酚合用：體外試驗顯示法匹拉韋抑制乙酰氨基酚的硫酸結合代謝，乙酰氨基酚與法匹拉韋的合用，乙酰氨基酚的血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）最大有可能上升到1.79倍。但因乙酰氨基酚發生肝損傷的血藥濃度遠高于正常劑量可能達到的血藥濃度，因此認為即使與法匹拉韋合用，肝損傷的發生風險也極低。
6.與奧司他韋合用：法匹拉韋對奧司他韋脫酯活化的抑制作用很弱。在臨床藥理試驗中，法匹拉韋與磷酸奧司他韋合用，對兩藥的血漿中濃度均未見影響
7.與轉運蛋白的底物合用：體外試驗證明法匹拉韋及其代謝產物M1都不是P-gp的底物，且對P-gp的抑制作用弱。
【注意事項】
1.在其他的抗流感病毒藥無效或效果不足的情況下使用；
2.本品對細菌感染無治療作用；
3.本品對青少年的使用數據不足。
【主要參考資料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB41519837.htm
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