1.基本情況
患者，男，64歲，2008年因“尿頻尿急”入外院檢查，確診為前列腺增生，行TURP術(shù)，術(shù)后病理示：前列腺腺癌，Gleason評(píng)分：3+4=7。骨掃描顯示全身骨顯像無(wú)異常，診斷為局限性前列腺癌，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)。2011年7月因再次“尿頻尿急”入我院，給與局部放療39次，癥狀控制可。2014年9月PSA逐漸進(jìn)展至去勢(shì)抵抗，開(kāi)始使用阿比特龍+潑尼松，2016年3月阿比特龍治療18個(gè)月后耐藥，隨后恩雜魯胺治療2個(gè)月。患者2016年5月于外院開(kāi)始接受多西他賽化療6療程，疾病控制8個(gè)月后再次進(jìn)展，PSA升高至6.52 ng/ml。2017年3月我院PSMA檢查：前列腺右側(cè)外周帶PSMA高表達(dá)，考慮局部復(fù)發(fā)。入我院行前列腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：前列腺腺癌，Gleason評(píng)分：4+5=9，左右精囊腺（-），切緣（-），淋巴結(jié)（-）。術(shù)后口服比卡魯胺，從2017年5月PSA值0.009ng/ml，2017年6月PSA值0.17ng/ml，2017年7月PSA值0.33ng/ml，2018年6月PSA逐漸增高至5.57ng/ml。
2.基于63基因Panel的精準(zhǔn)醫(yī)療
考慮到標(biāo)準(zhǔn)治療均已失效，為進(jìn)一步選擇治療方案，患者于2018年6月在蓮和醫(yī)療進(jìn)行針對(duì)前列腺癌的63基因（和暢安63G）的ctDNA及胚系突變檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示：該患者存在胚系致病性突變：BRCA1-c.968_969insGG [p.Gly323fs]。BRCA1是一種編碼多功能泛素E3連接酶的抑癌基因，在DNA同源重組修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，我院數(shù)據(jù)顯示約1.28%前列腺癌患者攜帶BRCA1基因胚系致病變異。根據(jù)《BRCA數(shù)據(jù)解讀中國(guó)專家共識(shí)》等指南共識(shí)判定該突變?yōu)橹虏⌒宰儺悾崾究赡軐?duì)鉑類或PAPR抑制劑（如奧拉帕利等）治療敏感。奧拉帕利于2016年獲得美國(guó)FDA突破性療法資格，用于既往接受過(guò)一種基于紫杉烷的化療及至少一種新型激素藥物治療失效，攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者。該患者BRCA1突變可導(dǎo)致編碼蛋白失活，有望從奧拉帕利治療中獲益。患者最終決定入組臨床試驗(yàn)，2018年6月29日開(kāi)始進(jìn)行奧拉帕利靶向治療。
2018年9月，患者PSA值顯著降低為0.55 ng/ml，自述體感較前明顯好轉(zhuǎn)。進(jìn)一步跟蹤隨訪顯示：2018年12月患者PSA持續(xù)下降至0.1 ng/ml，患者恢復(fù)正常的工作和生活，生活質(zhì)量明顯提高。
臨床評(píng)語(yǔ)
目前的研究表明，DNA修復(fù)基因在轉(zhuǎn)移性或局限性高危或低至中危前列腺癌男性患者的總體突變率分別為11.8％、6％和2％。而轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中DNA修復(fù)基因突變頻率可能更高（超過(guò)25％）。早期研究表明，相關(guān)基因變異可能提示腫瘤對(duì)PARP抑制劑和鉑類化療敏感。本案例中，該患者發(fā)生胚系BRCA1基因移碼致病性突變，經(jīng)奧拉帕利治療后PSA顯著降低，體感好轉(zhuǎn)，表明奧拉帕利可針對(duì)該突變靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。
另一個(gè)需要引起我們注意的是，該患者初診為局限性前列腺癌（中危），根據(jù)以往研究報(bào)道，該類患者腫瘤侵襲性較低，行積極監(jiān)測(cè)，十五年生存率約為81%。而對(duì)于該患者，在經(jīng)過(guò)積極治療后，仍然頻繁復(fù)發(fā)，疾病進(jìn)展迅速。同時(shí)，既往研究也表明，攜帶BRCA基因突變的局限性前列腺癌患者相比無(wú)突變患者腫瘤侵襲性更強(qiáng)，更易發(fā)生淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，考慮到目前對(duì)于局限性前列腺癌患者的治療策略很大程度上基于危險(xiǎn)分層來(lái)選擇，BRCA基因突變狀態(tài)在傳統(tǒng)危險(xiǎn)分層評(píng)價(jià)指標(biāo)（PSA、Gleason評(píng)分、TNM分期）之外，可能也需要作為新的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)疾病風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地選擇后續(xù)治療方案。這也提示，依據(jù)當(dāng)前的國(guó)內(nèi)外基因檢測(cè)專家共識(shí)，對(duì)于存在腫瘤家族史以及早發(fā)的局限性前列腺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)很有必要，早期基因檢測(cè)或許有利于全面評(píng)估腫瘤危險(xiǎn)程度，從而更好地決定后續(xù)治療方案。
點(diǎn) 評(píng) 專 家
朱耀 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
副主任醫(yī)師，副教授
上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系專業(yè)委員會(huì)青年委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科專科分會(huì)青年委員，Prostate Cancer and Prostatic Disease編委。
長(zhǎng)期從事泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤的臨床診治工作，主攻前列腺癌根治術(shù)和綜合治療。年完成手術(shù)量超過(guò)500臺(tái)，其中前列腺癌根治術(shù)超過(guò)200臺(tái)，熟練開(kāi)展保留性神經(jīng)和尿控的前列腺癌根治術(shù)，手術(shù)錄像入選《中國(guó)腫瘤外科雜志》2016年8卷2期。近年來(lái)在國(guó)際一流學(xué)術(shù)刊物上以第一作者和通訊作者發(fā)表論文40余篇，其中15篇發(fā)表于美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)官方雜志Journal of Urology和英國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)的官方雜志BJU International，研究成果被納入歐美泌尿外科診治指南和經(jīng)典教科書(shū)。作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金兩項(xiàng)，作為主編助理參編學(xué)術(shù)專著1本，作為第一申請(qǐng)人獲批實(shí)用新型專利1項(xiàng)。受邀在美國(guó)MD Anderson癌癥中心和日本金澤大學(xué)做專題學(xué)術(shù)報(bào)告，多次在歐美泌尿外科年會(huì)做會(huì)場(chǎng)發(fā)言交流。2012年作為項(xiàng)目第二完成人獲得上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和教育部高等學(xué)校科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。2010年以來(lái)連續(xù)三次獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院“十佳員工”稱號(hào)，并入選第七屆復(fù)旦大學(xué)十大醫(yī)務(wù)青年，入選第三批復(fù)旦大學(xué)卓學(xué)人才計(jì)劃，獲得第一三共制藥獎(jiǎng)教金、唐仲英獎(jiǎng)學(xué)金資助。
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