資本寒冬之下，國內藥企跨境License in也受到了一定影響。
根據美柏資本統計，今年前十個月，國內藥企跨境License in數量為58起，較去年同期下降近50%。
不僅數量下降，License in總金額也有所下滑。2021年，入圍“跨境License In交易TOP 10”的門檻是4.21億美金；2022年，這一數字變成了1.61億美金。
去年，累計出現兩筆超10億美金License in，而今年最高紀錄不過9.3億美金。很顯然，國內藥企的License in更加謹慎了。
當然，謹慎歸謹慎。2022“跨境License In交易TOP 10”，總金額依然達到近40億美金。
這其中，誰將成為幸運兒呢？
/ 01 /中國生物制藥LAG-3/PD-L1雙抗，1.61億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第十位的是中國生物制藥。
6月23日，中國生物制藥斥資1.61億美元收購F-star。F-star的管線中臨床進度最為靠前的產品是一款LAG-3/PD-L1雙抗。
對于PD-1和LAG-3這個組合，相信大部分人已經不陌生了。
今年3月份，百時美施貴寶的PD-1+LAG-3聯合療法獲批上市，讓LAG-3成了免疫抑制劑領域的“新秀”。
圍繞著LAG-3的研發也隨之火了起來，國內外不少藥企紛紛將LAG-3與PD-1聯合療法提上日程。
從理論上來說，LAG-3/PD-1雙抗相比聯合療法能夠激發更強的T細胞活化，并且擁有克服PD-1耐藥性的潛力。
在這一背景下，中國生物制藥開啟“買買買”模式也情有可原。那么，中國生物制藥能夠成功嗎？
/ 02 /翰森制藥TU2670，1.7億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第九位的是翰森制藥。
8月8日，翰森制藥宣布與韓國biotech TiumBio達成合作協議，獲得后者在研藥物TU2670中國地區商業化權益。
根據協議，翰森制藥需要支付450萬美元首付款、150萬美元技術轉讓費，以及最高1.64億美金的里程碑款。
那么，TU2670什么來頭？
TU2670是一種口服非肽類GnRH受體拮抗劑，通過與垂體GnRH受體結合，抑制黃體生成素和卵泡刺激素的分泌，降低人體雌激素水平，從而治療雌激素依賴的相關疾病，包括子宮內膜異位癥和子宮肌瘤。
子宮內膜異位癥和子宮肌瘤是女性常見的疾病，前者會導致痛經、不孕癥等，后者雖是良性腫瘤但可誘發異常子宮出血等疾病。
當前，兩類疾病的非手術治療手段有限。TU2670作為一個潛在的非手術解決方案，收獲近1.64億美金潛在里程碑款，或許也不會讓人感到意外。
/ 03 /復宏漢霖雙功能唾液酸酶融合蛋白，1.97億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第八位的是復宏漢霖。
對外授權生物類似藥的同時，復宏漢霖也在引進創新藥。
6月28日，復宏漢霖與Palleon簽訂合作協議，引進Palleon公司的兩款唾液酸酶雙功能融合蛋白。根據協議，復宏漢霖支付首付款，及可達1.965 億美元的里程碑付款。
高達近兩億美金潛在里程碑款的合作中，一款產品處于待定狀態，已經明確的是雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白。
雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白是Palleon研發管線中，進度最快的產品之一，即將進入臨床試驗支持性研究。
臨床前研究顯示，該產品在表達唾液酸聚糖的HER2低表達和HER2高表達腫瘤中均顯示出治療潛力。
一直以來，HER2都是乳腺癌領域的重要治療靶點，且重磅炸彈頻出，比如當前雄霸天下的HER-2 ADC。
如果雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白能夠脫穎而出，必然對得起1.965 億美元里程碑款。
/ 04 /云頂新耀EDDC-2214，2.14億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第七位的是云頂新耀。
在新冠防治領域成為熱點的情況下，云頂新耀引進絲毫不手軟。在重金引進mRNA疫苗之后，云頂新耀又布局了新冠口服藥賽道。
1月14日，云頂新耀宣布，獲得新加坡實驗藥物研發中心的一組3CL蛋白酶抑制劑全球權益。
根據協議，云頂新耀需要支付250萬美元預付款，至多1.07億美元的潛在開發里程碑款及1500萬美元-1.05億美元的潛在銷售里程碑款，總價額超2.14億美金。
也可以理解，放眼全球，當前最能打的新冠口服藥當屬輝瑞的Paxlovid。而Paxlovid恰好是由3CL蛋白酶抑制劑組成的復方制劑。
在這一背景下，3CL蛋白酶抑制劑難免成為風口，涌入眾多選手。那么，通過引進入局口服藥領域的云頂新耀，有勝算嗎？
/ 05 /翰森藥業NKT2152，2.18億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第六位的是翰森制藥。
5月2日，翰森制藥與NiKang達成戰略合作協議，引進后者核心產品NKT2152的中國地區商業化權益。
根據協議，翰森制藥需要支付1500萬美元首付款，以及最多2.03億美元的里程碑款。
NKT2152屬HIF2α小分子抑制劑。
HIF，即缺氧誘導因子，是腎細胞癌的關鍵致癌驅動因子，而VHL是一種腫瘤抑制蛋白，當腫瘤抑制蛋白VHL失活時，HIF-2α蛋白在癌細胞內積累，發出缺氧這一錯誤信號，激活血管的形成，刺激腫瘤的生長。
HIF2α小分子抑制劑通過阻斷HIF-2α和 HIF-1β的異二聚體化，來阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。
值得注意的是，在生物醫藥領域，關于HIF-2α抑制劑的收購案例并不少見。
2019年5月，默沙東以10.5億美元首付款、11.5億美元里程碑款項，收購了Petolon公司的HIF-2α抑制劑Belzutifan，目前該產品已經獲批上市。
當前，NKT2152正在進行Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴展試驗。有大手筆交易在前，NKT2152一旦臨床成功，翰森制藥或許也能大賺一筆。
/ 06 /優銳醫藥RSV疫苗，2.24億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第五位的是優銳醫藥。
3月21日，優銳醫藥與Bavarian Nordic達成協議，獲得后者RSV疫苗MVA-BN RSV中國、韓國等東南亞地區的商業化權益。
根據協議，優銳醫藥需要支付1250萬美元，和最高達2.125億美元的里程碑款。
RSV疫苗價格不菲也可以理解。
RSV，即呼吸道合胞病毒，這是一種十分“狡猾”的病毒，專挑“軟柿子”捏。一般身強體壯的年輕人感染了RSV，也就是個頭疼腦熱的感冒癥狀。
但對嬰幼兒、老年人這些弱勢群體來說，RSV病毒的威脅可以說是致命的。WHO估計每年全球有6400萬兒童感染RSV，其中16萬兒童死于RSV感染，是導致兒童死亡的重要原因。
更要命的是，目前對于RSV病毒只有一款帕利珠單抗獲批上市，但其價格昂貴，接種程序復雜。因而，一款預防RSV病毒的疫苗，成了眾望所歸；SVB Leerink分析師估計，全球RSV疫苗市場至少達100億美元。
也正因此，RSV疫苗備受市場期待。如今，輝瑞和GSK的兩款RSV疫苗已經率先脫穎而出，優銳醫藥能否跟上？
/ 07 /中國生物制藥lanifibranor，3億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第四位的是中國生物制藥。
9月21日，中國生物制藥子公司正大天晴與Inventiva達成協議，獲得后者核心管線lanifibranor中國地區商業化權益。
根據協議，正大天晴需要支付1200美元預付款，以及最高2.9億美元里程碑款。
lanifibranor是一種泛PPAR激動劑，對三種PPAR（α/γ/δ）都有中等激動活性。目前，Inventiva正在開發非酒精性脂肪性肝炎和其他潛在的代謝疾病適應癥
中國生物制藥引入lanifibranor，核心是看中其治療非酒精性脂肪性肝炎的潛力。根據去年發表的2期臨床數據，lanifibranor展現了不錯的潛力。如今，該產品正處于3期臨床階段。
下半年，隨著Oramed和Akero等公司，陸續公布了最新研究數據，NASH市場又變得熱鬧起來。
那么，中國生物制藥能成功刮到彩票嗎？
/ 08 /劑泰醫藥pan-RAF，4.82億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第三位的是劑泰醫藥。
9月13日，劑泰醫藥與韓國Voronoi達成合作協議，獲得后者的泛RAF抑制劑項目的全球開發和商業化。
根據協議條款，劑泰醫藥需要支付170萬美元的預付款，和最高4.805億美元的里程碑款。
BRAF是一種參與癌細胞生長的蛋白激酶，BRAF突變是腫瘤細胞中最常見突變基因，在所有人體腫瘤中突變率大約為8%。
目前，已經有多款BRAF V600E抑制劑獲批上市，但僅針對約45%的BRAF突變群體。Voronoi的泛RAF抑制劑的看點，在于能夠針對更多（55%）患者群體。
如果Voronoi能夠成功設計出成功的分子，劑泰醫藥無疑有望大賺一筆。不過，韓國公司向來天坑不少，你看好Voronoi嗎？
/ 09 /華東醫藥Arcalyst、Mavrilimumab，6.6億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第二位的是華東醫藥。
2月23日，華東醫藥宣布，子公司中美華東獲得Kiniksa公司Arcalyst及Mavrilimumab兩款產品，在中國、韓國、澳大利亞等24個國家地區的商業化權益。
根據協議，中美華東需要支付2200萬美元首付款，最高不超過6.4億美元的里程碑款。華東醫藥出手引進的2款產品，有什么特別之處？
Arcalyst是重組二聚體融合蛋白，可阻斷白細胞介素-1α（IL-1α）和白細胞介素-1β（IL-1β）的信號傳導。
2021年3月，Arcalyst獲得FDA批準，用于治療復發性心包炎，是FDA批準的第一款也是唯一一款適用于12歲及以上人群的治療復發性心包炎藥物。
Mavrilimumab則是一款靶向粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子受體α（GM-CSFRα）的單抗。當前，Kiniksa正在準備開展Mavrilimumab用于GM-CSF相關的心血管疾病的海外Ⅱ期臨床試驗。
華東醫藥稱，引進兩款產品的目的在于，開拓自身免疫及罕見病用藥市場。那么，華東醫藥能否如愿？
/ 10 /華東醫藥HDP-101、HDP-103，9.3億美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第一位的，又是華東醫藥。
2月27日，華東醫藥宣布與Heidelberg簽署股權投資協議以及產品獨家許可協議，華東醫藥獲得HDP-101、和HDP-103的在20個亞洲國家的獨家許可，合作金額最高可達9.3億美元。
不過，目前來看，該合作或許已經充滿變數。
HDP-101是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯藥物。目前，該產品正在開展該產品用于治療復發/難治多發性骨髓瘤的海外I/IIa期臨床試驗。
該產品的尷尬之處有兩點：其一，賽道先驅GSK已經折戟，在產品獲批后又被撤銷上市資格；其二，BCMA 雙抗強勢登場，對ADC技術路線帶來挑戰。
HDP-103則是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。目前，PSMA ADC尚未有產品獲批，不過Ambrx等公司處于領先身為。
那么，2022年License-in之最，結局將會如何？
