作者：林子琪
單位：唐都醫院檢驗科
【摘 要】1960年以來，隨著蛋白質純化分離技術的提高，藥理學的不斷發展，人類利用蛇毒中促凝和抗凝的成分提取制作出多種蛇毒提取類出凝血藥品，用于治療突發性耳聾、抗血小板聚集、冠脈綜合征、止血、預防出血等出凝血相關疾病，其功效卓越，并在臨床廣泛應用。而蛇毒本身成分復雜，種類繁多，其出凝血藥品的藥理作用各不相同，臨床應用上也各有千秋。現就國內臨床正在使用的幾種蛇毒提取類出凝血藥品作一綜述。【關鍵詞】: 蛇毒提取類出凝血藥品；凝血 ；歸納區別
1. 蛇毒的臨床癥狀
蛇毒中成分繁多，包括酶、多肽、蛋白、糖類、脂類等。按作用機理和臨床表現可以分為血液型蛇毒和神經性蛇毒。血液性毒液主要產生于蝮蛇，蝰蛇；神經性的毒液主要產生于眼鏡蛇。血液性毒液因破壞了出凝血系統，造成中毒者流血不止，劇痛，皮膚呈紫黑色；神經性毒液易造成抽搐、呼吸肌麻痹、痙攣等一系列神經系統受損的表現。蛇類通過毒液捕獵，其毒液抗凝部分使它的毒液快速分布獵物全身，促凝部分使分布于全身的毒液進一步破壞凝血系統。兩種毒液相輔相成。血液型毒素又分為心臟毒素、凝血毒素、出血毒素和溶血毒素。2.1 心臟毒素直接作用于心肌細胞，引起心肌細胞變性壞死，表現為中毒性心肌癥狀。2.2 凝血毒素會造成彌漫性血管內凝血（DIC），此時由于大量的凝血物質被消耗導致全身嚴重出血。2.3 出血毒素使血管內皮細胞損傷，通透性增加，引起血漿外滲，傷口、內臟常出血不止，皮下瘀斑，甚至器官出血而致死。2.4 溶血毒素中主要為磷脂酶A，它能水解紅細胞膜上磷脂來直接溶血，又能把血漿中的卵磷脂轉變為溶血卵磷脂而間接溶血。3.1 東菱迪芙巴曲酶注射液
由南美洲的響尾蛇蛇毒提取制得，其本質為絲氨酸蛋白酶，能選擇性地作用于血漿纖維蛋白原A鏈末端的精氨酸、甘氨酸之間的肽腱，有效溶解纖維蛋白（原），阻止血小板血栓的形成，具有降低血粘度、分解血纖維蛋白（原）、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。適用于急性缺血性腦血管疾病、突發性耳聾等癥的治療[1]。衍生自東南侏儒響尾蛇蛇毒液中發現的蛋白質環狀七肽。為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，通過選擇性、可逆性抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結合來逆轉因血栓形成而導致的缺血狀態。適用于冠狀動脈綜合征、冠狀動脈介入治療[2]。巴西矛頭蝮蛇蛇毒中分離和純化血凝酶。由類凝血激酶（即分子量為39000～43000Da的巴曲酶）和微量的Ⅹ因子激活劑組成。類凝血激酶可以促進出血部位的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，包括血小板因子Ⅲ；后者能促進纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進而交聯聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。從白眉蝮蛇蛇毒中分離所得。由3種相對分子量不同的組分構成，為類凝血酶和類凝血激酶。類凝血酶在Ca2+存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原變成凝血酶，也可活化因子V，并影響因子X[3]。從尖吻蝮蛇毒中分離純化。為分子量在29000～32000Da的雙亞基結構的血凝酶。這類血凝酶與矛頭蝮蛇血凝酶相比，雖然蛇毒來源和分子結構不同，但與之具有基本等效的藥理作用[4]。從蝰蛇蛇毒中分離純化的血凝酶。同樣是由類凝血酶和類凝血激酶組成。根據圓斑蝰蛇蛇毒中分離得到的Ⅹ因子激活劑相對分子量60000±300Da，推測其中的類凝血激酶應為Ⅹ因子激活劑。4、討論
在自然界中蛇毒作為蛇類動物捕殺獵物的利器，少量毒液就能幫助蛇類殺死較自己體型大十幾倍甚至幾十倍的獵物，通過絞殺和毒液相互作用級聯放大。人們將蛇毒應用于臨床醫藥，在出血止血方面發揮著重要作用，但隨著人們更深入的了解認識——事無絕對，卻是一把雙刃劍。
越來越多的報道、文獻、藥品說明書指出巴曲酶引起多系統臟器感官異常如惡心、頭暈、耳鳴、胸痛等；使用依替巴肽可能出現的出血性卒中、血小板減少的不良反應；白眉蛇毒血凝酶導致的低纖維蛋白原血癥、過敏性休克等；矛頭蝮蛇血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶長期用藥引起的靜脈血栓。因此蛇毒類血凝酶還需要根據患者自身情況酌情考慮。目前我國上市的部分蛇毒類凝血酶藥物（注射用矛頭蝮蛇血凝酶、白眉蝮蛇血凝酶、注射用尖吻蝮蛇血凝酶、蛇毒血凝酶注射液）是以瑞士素高藥廠的“立芷雪”為對照，結果無差異批準上市。但早在2010年“立芷雪”因沒有在原產國上市，不能證明有效性，存在血栓風險而被國家藥監局拒絕注冊。盡管這一類藥品存在諸多風險，但近年來我國對其探索研究使用方法從未止步：聯合垂體后葉素治療出血、咯血[5]，聯合奧美拉唑治療消化道出血[6]，聯合奧曲肽治療肝硬化合并消化道出血[7]等，眾多文獻報道均有顯著效果。綜上所述，蛇毒類血凝酶的不良使用多與長時間靜脈注射有關，改變用法、用量、聯合用藥、減少藥物的使用周期等可以有效規避這一風險。蛇毒類血凝酶藥品有利有弊，在臨床中使用還需考慮患者本身病情，酌情用量。 參考文獻
[1]黃俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的藥理作用和臨床應用[J].蛇志,2010,22(01):39-41.
[2] 孫林光.蛇毒抑制血小板聚集作用機制的研究進展[J].廣州醫學院學報,1997(02):102-105.
[3] 黃俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的藥理作用和臨床應用[J].蛇志,2010,22(01):39-41.
[4] 鄭穎,沈居仁,范泉水.蛇毒血凝酶的比較[J].蛇志,2008(03):218-2
[5]董淦功.應用垂體后葉素聯合蛇毒血凝酶治療肺結核咯血的分析及研究[J].中外醫療,2020,39(22):110-112.
[6]李明奚,秦勤召.奧美拉唑聯合血凝酶治療消化道出血患者臨床效果及對凝血功能的影響[J].航空航天醫學雜志,2021,32(06):693-694.
[7]秦永軍.白眉蛇毒血凝酶聯合奧曲肽在肝硬化上消化道出血患者中的應用[J].現代診斷與治療,2021,32(13):2053-2054.
