早產的管理 【背景】 早產定義為孕20周0天至36周6天之間的分娩。早產的診斷通常依賴于臨床診斷標準，即出現了伴有宮頸管擴張或消失（或兩者并存）的規律宮縮，或宮口擴張>2cm同時伴有剛開始的規律宮縮。但僅有不到10%的孕婦在臨床診斷后7天內真正發展為早產。必須認識到未破膜的自發性早產僅占早產的一部分，更多的是未足月胎膜早破的早產和醫源性早產。 傳統上，預防早產的非藥物治療包括臥床休息、禁止性交、情緒激動和水化治療。然而這些治療的有效性缺乏證據支持，且已有其相關副作用的報道。藥物治療則包括使用抑制宮縮的藥物及預防宮內感染的抗生素治療。藥物治療被認為明顯改善了新生兒預后，其中包括使用糖皮質激素促進胎肺及胎兒其他器官的成熟以及硫酸鎂的胎兒神經保護作用。 【臨床思考和推薦】 什么檢查可用于發現以早產孕周內宮縮為癥狀的患者進展為早產的危險因素？ 已證明胎兒纖維連接蛋白陽性或者宮頸縮短與早產相關，所以臨床使用測定胎兒纖維連接蛋白或測量宮頸長度中的單個或聯合實驗對有臨床癥狀的孕婦進行早產的診斷和預測。雖然觀察性研究報告提示測定胎兒纖維連接蛋白及宮頸長度可以有助于醫務人員減少不必要的資源浪費，但這一結果并無隨機試驗的相關結果支持。而且，胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨立陽性預測值差，不能因此排除對急癥患者進行治療。 哪些早產患者需要臨床干預？ 確診先兆早產患者是否會發展為早產非常困難。近30%的先兆早產患者自然緩解，近50%的先兆早產住院后實際上足月分娩。降低分娩可能的干預措施僅適于那些處于延長后對新生兒有益的孕周。一般認為保胎治療直到48小 時才有效的，所以只有對延長孕齡48小時胎兒可以受益的孕婦才應使用保胎治療。 一般來說，無生機兒沒有使用保胎治療的指征。在這個孕周，不論是否給予臨床干預，新生兒的患病率和死亡率都過高，所以不必讓母體承擔保胎治療的相關副作用。也沒有證據提示對無生機兒應用糖皮質激素有效。當然，有時也要適當給予無生機兒孕齡期婦女保胎治療，比如當病人有明確的可能導致早產的病因（如腹腔內的手術），雖然這些干預措施的有效性也未獲得證實。使用預防早產的 干預措施的上限是孕齡34周。由于保胎藥物和糖皮質激素的相關風險，對有自發性早產的高危患者應限制使用。當延長孕齡對母體或胎兒存在風險，或使用保胎藥物的風險大于早產風險時應避免使用保胎藥物。 當孕婦有規律宮縮但不合并宮頸改變時需要治療嗎？ 未足月孕期的規律性宮縮非常常見，它不一定導致后續的宮頸改變。在一個對763名先兆早產孕婦的不定期分類隨訪的研究中發現，僅18%的孕婦發生孕37 周前的早產，僅3%的患者在癥狀出現后2 周內分娩。沒有證據表明需要對不伴有宮頸改變的規律宮縮患者預防性使用保胎藥物、自我監測宮縮、環扎術或麻醉藥物來預防早產發生，所以，對不伴有宮頸改變的有規律性宮縮的未足月孕婦，尤其是宮口擴張小于2 cm者，通常不應給予保胎治療。 早產患者產前使用糖皮質激素是否改善新生兒預后？ 產前使用糖皮質激素是改善早產兒預后的最有效治療。對孕24-34周之間可能在7 天內發生早產的孕婦推薦使用單療程糖皮質激素治療。一項Cochrane薈萃分析表明無論是否存在胎膜破裂，糖皮質激素的治療均能使早產兒受益，而且推薦 所有的早產兒均應在產前考慮使用單療程糖皮質激素治療。對有可能發生 急性早產的孕婦，糖皮質激素的使用也可以明顯降低新生兒的患病率及死亡率。分娩前已接受糖皮質激素治療組相對于未接受治療組，新生兒呼吸窘迫綜合征（相對風險值[RR]0.66；95%可信區間[CI]0.59-0.73）、新生兒顱內出血（RR 0.54；95% CI0.43-0.69）、新生兒壞死性小腸結腸炎（RR 0.46；95% CI 0.29-0.74）、新生兒死亡（RR 0.69；95% CI 0.58-0.81）的嚴重程度及發生頻率均明顯下降。 一項隨機研究表明搶救性單療程糖皮質激素應用對新生兒有更多益處。研究限于胎膜完整的先兆早產患者，如果至 少2周以前已給予糖皮質激素治療，孕周未達33周，且臨床判斷其可能在下一周發生早產時，再次給予一個療程糖皮質激素治療。一項薈萃分析認為對已使用單療程糖皮質激素治療7天后，仍有在孕34周前發生早產可能的患者可考慮在分娩前再次使用一個療程的糖皮質激素治療。然而，目前仍不提倡常規使用雙療程或多療程的糖皮質激素治療。 倍他米松和地塞米松是孕期最常用于促進胎兒成熟的糖皮質激素，也是研究最多的兩種藥物。倍他米松或地塞米松可明顯降低新生兒死亡率。無論是基礎治療還是搶救性治療，均應給予12 mg倍他米松每24小時一次共2次肌注或給予地塞米松6 mg每12小時一次共4次肌注。由于糖皮質激素的應用時間即便不到24小時，也能明顯降低新生兒的患病率及死亡率，所以即使在臨床判斷分娩前可能不能完成整個療程的糖皮質激素 治療時，仍應給予第一次劑量的糖皮質激素。然而，縮短糖皮質激素的使用間隔或增加劑量并未顯示對新生兒有更大的益處。 硫酸鎂的對胎兒有神經保護作用嗎？ 早期的觀察研究發現曾暴露于硫酸鎂的早產兒神經功能障礙發生率降低。隨之，幾項大型臨床研究評估了早產兒、新生兒神經保護和硫酸鎂的相關證據。2009年的一項薈萃分析綜合分析了硫酸鎂對新生兒神經保護的臨床研究。對可信的臨床試驗進行綜合分析，表明分娩前以保護神經為目的使用硫酸鎂可降低新生兒腦癱（RR,0.71; 95% CI，0.55-0.91）。之后的另2 項薈萃分析給出了同樣的結論。 但沒有一項研究表明這種方法使用硫酸鎂可以延長孕周。在3項主要研究中發現硫酸鎂對母體有輕微副作用，但所有的研究及較大的薈萃分析中均未發現母體發生嚴重的硫酸鎂并發癥（如心跳驟停、呼吸抑制、死亡）。 有3個主要的隨機臨床實驗都旨在評估硫酸鎂對胎兒神經發育預后和死亡的作用，但由于研究對象納入和排除標準、研究人群、硫酸鎂的應用方案、治療的孕周和結果評估方式的不同，很難對這些研究進行比較。然而，相當數量的可信證據表明對預期在孕32周前分娩的患者，硫酸鎂可降低其活產兒腦癱的嚴重程度和風險。選擇使用硫酸鎂對胎兒進行神經保護治療的醫院應制定統一、具體的規范，包括治療對象、治療方案、聯合應用的保胎藥物及其監測，且這些內容應力求與其中一項大型研究一致。 保胎藥物可改善早產兒結局嗎？ 保胎藥物可短期內延長孕周，以盡量完成分娩前糖皮質激素治療和硫酸鎂保護神經治療，或者完成宮內轉運至上級醫院。但是，沒有任何證據表明保胎藥物可以直接改善早產兒預后或其導致的孕齡延長對新生兒有統計學意義上的益處。 宮縮是早產最常見的臨床癥狀。所以，抑制宮縮成為保胎治療的主要措施。很多藥物被用于抑制宮縮，包括硫酸鎂、鈣離子通道阻滯劑、縮宮素拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和β-腎上腺素能受體激動劑。總體來說，建議使用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時間延長孕周（至48小時）以完成孕期糖皮質激素治療。一項隨機研究表明經皮的硝化甘油可短期延長孕齡，尤其是對未滿28孕周者。不過，它的母體副作用也非常明顯。需要更多的數據來證明它的有效性和安全性。 應用硫酸鎂來延長急性早產臨產患者的孕齡也作用有限。如果在應用硫酸鎂給予胎兒神經保護治療時仍有早產臨產的規律宮縮，可給予另一種宮縮抑制劑來短期延長孕齡。臨床醫生需要警惕β-腎上腺素能受體激動劑和鈣離子通道阻滯劑與硫酸鎂合用可導致嚴重的母體并發癥。對于小于32周孕齡者，可考慮吲哚美辛 與硫酸鎂合用。一些回顧性病例對照研究和隊列研究評價了短期使用吲哚美辛后新生兒的預后，其中包括壞死性小腸結腸炎。如果考慮到使用療程、使用孕周、藥物的使用間隔、使用后至分娩的時間等，這些研究的結果并不一致。與所有其他保胎藥物一樣，必須在考慮到可能的益處和風險后謹慎的短期使用吲哚美辛。 2011年，因為此藥的母體副作用嚴重，美國食品與藥品管理局（FDA）對使用特布他林治療先兆早產給予安全警告。另一個回顧性分析發現β-腎上腺素能受體激動劑對子代的不良影響。這些研究表明特布他林應限于住院病人短期保胎或應急抑制子宮收縮過頻。 在緊急治療后是否仍需要用保胎藥物維持？ 維持使用保胎藥物對預防早產及改善新生兒預后是無效的，所以不建議使用。一項薈萃分析顯示使用硫酸鎂維持治療組與使用安慰劑或在最初應用β-腎上腺素能受體激動劑治療組在預防早產及改善新生兒預后方面無明顯差異。同樣也不建議維持應用β-腎上腺素能受體激動劑來延長孕齡或預防早產。FDA明確警告孕期不能長期口服特布他林。因為缺乏有效性和其潛在的母體風險，FDA聲明口服特布他林不能用于所有的早產保胎治療， 而注射用特布他林僅能用于住院患者，并需要嚴格監測，且應用時間不能長于48-72小時。硝苯地平的維持治療相對于安慰劑也沒有明顯的延長孕齡或改善新生兒預后的作用。阿托西班的維持治療是唯一與安慰劑相比能延長孕齡的治療，但美國沒有阿托西班。 抗菌藥物治療是否對先兆早產有意義？ 宮內細菌感染時早產的重要原因之一，尤其是孕齡小于32周者。理論上認為感染和炎癥與宮縮相關。基于這個概念，很多臨床隨機試驗研究了抗生素用于未破膜先兆早產是否能延長孕齡并降低新生兒死亡率。然而，大多數研究并未顯示抗生素治療的有效性。有一項對八個隨機對照研究的薈萃分析發現抗生素組與安慰劑組在延長孕齡、預防早產、降低新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒敗血癥方面沒有差異。實際上，抗生素使用可能導致長期的危害。因此，抗生素不建議用于未破膜的先兆早產患者。但對未足月胎膜早破先兆早產患者及B型鏈球菌攜帶者建議使用抗生素治療。 非藥物治療對保胎有效嗎？ 評估早產的風險僅僅依賴于臨床癥狀和體格檢查是錯誤的。以前，當先兆早產可疑癥狀出現時，臨床醫生在用或不用鎮靜劑減少子宮活動性的基礎上，建議孕婦減少活動并增加水的攝入（水化）。多數專家主張待宮頸擴張或展平后再使用保胎藥物。但是，預防性治療（包括保胎藥物使用、臥床休息、水化、鎮靜劑使用）對有早產風險但無臨床癥狀的患者已經證實是無效的。雖然建 議對有癥狀的患者采用臥床休息和水化治療，但這些措施并未發現能有效防止早產，故不能常規推薦。另外，也不能低估其潛在的風險包括靜脈血栓形成、骨質脫鈣、去適應作用（長期失重后心血管機能的一種改變）和其他一些消極作用（如失去工作）。 對多胎妊娠的孕婦早產管理有區別嗎？ 對多胎妊娠的孕婦，保胎藥物有更高的風險，如肺水腫。另外，預防性使用保胎藥物治療并不能降低這些孕婦的早產風險或改善新生兒預后。沒有充分數據表明對多胎妊娠患者孕期使用糖皮質激素有明顯益處，但由于單胎妊娠患者在孕期使用糖皮質激素明顯有益，多數專家仍建議對多胎妊娠先兆早產的患者產前使用糖皮質激素。同樣推及使用硫酸鎂保護胎兒神經。 【推薦的總結】 以下的推薦和結論建立在良好可信的研究基礎上（A級證據） 1.推薦對孕24-34周在7天內可能發生早產 的孕婦使用單療程糖皮質激素。 2.相當數量的證據提示硫酸鎂可降低孕32 周前活產兒腦癱的嚴重程度及風險，選擇使用硫酸鎂對胎兒進行神經保護治療的醫院應制定統一、具體的規范，包括治療對象、治療方案、聯合應用的保胎藥物及其監測，且這些內容應力求與一項大型研究一致。 3.推薦應用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時間延長孕周（至48小時）以完成孕期糖皮質激素治療。 4.保胎藥物的維持應用對延長孕齡及改善新生兒預后無效，不推薦使用。 5.抗生素不能用于未破膜先兆早產患者來延長孕齡或改善新生兒預后。 以下的推薦和結論建立在有限的和不一致的研究基礎上（B級證據） 1.對于在使用第一療程糖皮質激素治療至少7天后如仍有可能在孕34周前早產的孕婦，可考慮再使用一個療程糖皮質激素。 2.不常規推薦臥床休息和水化用于預防早產。 3.胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨立陽性預測值差，不能因為其中一項陽性就對急癥患者進行治療。 【推薦的工作指標】 小于34周孕齡已接受糖皮質激素治療的早產孕婦比例 參考文獻： 作者：Committee on Practice Bulletin 來源：ACOG Practice Bulletin :VOL 119,NO.6,JUNE 2012:1308-17. 譯者：虞晴（上海同濟大學附屬第一婦嬰保健院）審校：陳燕（河北聯合大學附屬醫院）李婷（上海同濟大學附屬第一婦嬰保健院）
本文為美國2012年六月出版的對早產管理2003版的臨床指南修訂版，通過對早產臨床治療的相關問題的探討和總結，給出臨床推薦。
早產是新生兒死亡的首要原因，也是孕婦產前住院的最常見原因之一。在美國，約有12%的活產兒在足月前出生，而先兆早產占到這些早產分娩的比率達到近50%。雖然早產的原因目前還不是很清楚，但早產所帶來的社會負擔非常明顯——近70%的新生兒死亡、30%的嬰兒死亡、25-50%的小兒慢性神經系統 損傷均發生于早產兒。美國醫學研究所2006年的一項報告中估算美國每 年用于早產兒救治的費用約262億美元，平均每個早產兒救治費用超過51,000美元。然而，臨床上并不能精確的判斷早產。本文旨在介紹治療早產的不同方案并系統評價這些方案在臨床中應用的證據。本文中將不討論早產的診斷及其高危因素的處理。
