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美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)Gimoti(Evoke)，一種含有多巴胺-2（dopamine-2, D₂）受體拮抗劑甲氧氯普胺的鼻噴霧劑，用于緩解成人急性和復(fù)發(fā)性糖尿病胃輕癱癥狀。甲氧氯普胺多年來一直作為口腔崩解片和注射制劑使用。這是FDA批準(zhǔn)的唯一一種治療糖尿病胃輕癱的藥物。

標(biāo)準(zhǔn)療法

糖尿病性胃輕癱是一種胃排空延遲的綜合征，常伴有惡心、嘔吐、腹脹和上腹痛；女性較男性更為常見。血糖控制可能有助于控制這種疾病。

口服甲氧氯普胺是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，但惡心和嘔吐患者可能會(huì)對(duì)口服制劑難以耐受，糖尿病胃輕癱患者對(duì)口服藥物的吸收可能會(huì)改變。另一種口服D₂受體拮抗劑多潘立酮（嗎丁啉）已用于治療糖尿病胃輕癱，但由于擔(dān)心QT間期延長(zhǎng)和心律失常，其應(yīng)用受到限制。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素和阿奇霉素已被證明可增加胃排空，但它們可以延長(zhǎng)QT間期和過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。異丙嗪、昂丹司瓊和東莨菪堿貼片等止吐藥可減少惡心和嘔吐，但缺乏評(píng)估其治療糖尿病胃輕癱療效的試驗(yàn)。

作用機(jī)制

甲氧氯普胺在糖尿病胃輕癱中的作用機(jī)制尚不清楚。甲氧氯普胺是D₂受體拮抗劑和5-羥色胺4（5-HT₄）激動(dòng)劑（表1）。該藥刺激上消化道運(yùn)動(dòng)，增加胃收縮幅度，放松幽門括約肌，增加下食管括約肌張力，增加十二指腸和空腸蠕動(dòng)，導(dǎo)致更正常的胃排空率。它還集中作用于化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)以減少惡心和嘔吐。

臨床研究

FDA對(duì)Gimoti的批準(zhǔn)是基于對(duì)患糖尿病胃輕癱的成年人，進(jìn)行口服甲氧氯普胺的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果和藥代動(dòng)力學(xué)研究，該研究表明，15 mg甲氧氯普胺鼻噴霧劑和口服10 mg甲氧氯普胺片產(chǎn)生相似的系統(tǒng)暴露（Cmax和AUC）和藥物達(dá)到峰值濃度的時(shí)間（表2）。

在一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，285名患者（71%為女性）對(duì)于1型或2型糖尿病和胃輕癱患者，在每次進(jìn)餐前30分鐘和就寢時(shí)，隨機(jī)接受甲氧氯普胺鼻噴霧劑10 mg（或14 mg）或安慰劑，持續(xù)28天。主要終點(diǎn)是總體癥狀評(píng)分變化。在整個(gè)患者群體中，甲氧氯普胺和安慰劑之間的總體癥狀評(píng)分變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異，但在預(yù)先指定的亞組分析中，兩種劑量的鼻用甲氧氯普胺對(duì)女性胃輕癱總體癥狀評(píng)分的降低顯著高于安慰劑，但對(duì)男性沒有。

表1 Gimoti藥理學(xué)

表2 鼻噴霧和口服甲氧氯普胺的劑量和成本

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，對(duì)89名出現(xiàn)胃輕癱癥狀的1型或2型糖尿病患者（男性和女性），鼻用甲氧氯普胺10 mg和20 mg比口服甲氧氯普胺10 mg能顯著降低總體癥狀評(píng)分。

副作用

在臨床試驗(yàn)中，甲氧氯普胺鼻腔噴霧劑最常見的不良反應(yīng)（5%發(fā)生率）是味覺障礙、頭痛和疲勞。長(zhǎng)期使用（即>12周）甲氧氯普胺會(huì)增加潛在的不可逆運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。甲氧氯普胺還可引起可逆的錐體外系癥狀，包括肌張力障礙和帕金森綜合征、神經(jīng)抗藥性綜合征、抑郁和高催乳素血癥，這可能會(huì)干擾排卵和生育能力。該藥會(huì)增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，是癲癇患者的禁忌。

藥物相互作用

患者應(yīng)避免同時(shí)使用甲氧氯普胺和抗精神病藥物、單胺氧化酶抑制劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，因?yàn)榇嬖诩有孕?yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)服用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑可增加甲氧氯普胺的血清濃度，不推薦使用。使用甲氧氯普胺和多巴胺激動(dòng)劑可降低兩種藥物的療效。

懷孕和哺乳

在分娩期間母體給藥后，甲氧氯普胺可穿過胎盤，引起新生兒錐體外系癥狀和高鐵血紅蛋白血癥。口服給藥后，在母乳中檢測(cè)到甲氧氯普胺。增加催乳素水平的藥物是否對(duì)產(chǎn)奶量有影響尚未確定。

劑量和管理

65歲以下成年人的Gimoti推薦劑量為每次飯前30分鐘和就寢時(shí)在一個(gè)鼻孔內(nèi)噴一次（最多4次/天），持續(xù)2-8周，具體取決于反應(yīng)。錯(cuò)過給藥時(shí)間應(yīng)等到下一次正常時(shí)間給藥。使用甲氧氯普胺超過12周會(huì)增加遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。

鼻腔制劑不推薦用于65歲成年人的初始治療。對(duì)于中度或重度肝損傷（Child-Pugh B或C）或腎損傷的患者，也不推薦使用。

結(jié)論

甲氧氯普胺鼻噴霧劑（Gimoti）為不能耐受口服甲氧氯普胺的患者緩解糖尿病胃輕癱癥狀提供了一種方便的替代方案，但價(jià)格非常昂貴。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，甲氧氯普胺鼻噴霧劑對(duì)女性有效，但對(duì)男性無效。甲氧氯普胺一般不應(yīng)使用超過12周，因?yàn)橛羞t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：Metoclopramide Nasal Spray (Gimoti) for Diabetic Gastroparesis[J]. Journal of the American Medical Association,2021,326:270-271.

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