6月30日，F(xiàn)DA生物制品評價與研究中心（CBER）發(fā)布了《行業(yè)指南：COVI9-19預防性疫苗的開發(fā)及許可》文件，為幫生物醫(yī)藥企業(yè)進行COVID-19預防性疫苗的臨床開發(fā)和監(jiān)管機構(gòu)注冊批準提供幫助。
在指南文件中，CDER與行業(yè)交流了對COVID-19預防性疫苗在CMC（化學、生產(chǎn)與質(zhì)量控制）、非臨床數(shù)據(jù)、臨床試驗、上市后安全性評價等方面的一些考慮。其中最核心的一點是：FDA要求上市的COVID-19預防性疫苗在保護效力上要至少比安慰劑高50%。
目前業(yè)內(nèi)對SARS-CoV-2免疫原性以及疫苗免疫應答的認知還比較有限，這個認知還處于不斷積累中。評價免疫原性是疫苗臨床開發(fā)中非常重要的一部分工作，當前臨床試驗的目標應該是獲取疫苗可以保護接種者免受感染的直接證據(jù)。
關(guān)于試驗人群，F(xiàn)DA要求在臨床前數(shù)據(jù)足夠充分后，首個人體臨床試驗（FIH）和早期小型臨床試驗（暴露人群10~100人）應當在重度COVID-19風險較低的健康成人中進行。申請人應當收集和評估每個劑量、每個年齡組的初步臨床安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，以支持在更大規(guī)模和更高COVID-19風險人群中開展臨床試驗。為獲得滿足BLA批準的足夠充分數(shù)據(jù)，后期的有效性驗證臨床試驗可能需要招募數(shù)千例受試者，包括足夠多的伴有其他醫(yī)學病癥等重癥COVID-19風險因素的受試者。盡管評估疫苗對無SARS-CoV-2感染史受試者的安全性和效力很重要，但FDA認為評估疫苗對一些無癥狀的SARS-CoV-2感染陽性受試者的安全性和效力同樣重要。
關(guān)于試驗設(shè)計，早期試驗主要是通過對受試者隨機分組確定候選疫苗和/或接種程序，不要求安慰劑對照、雙盲試驗。后期試驗（包括有效性試驗）應采用隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計。 對試驗受試者的隨訪時間應足夠長，最好是至少1~2年。
關(guān)于疫苗療效性，實驗室確認的COVID-19 或?qū)嶒炇掖_認的SARS-CoV-2感染均是可以接受的試驗終點事件。FDA同時也推薦了一些主要終點或次要終點（有的未經(jīng)過假設(shè)性驗證），定義為出現(xiàn)以下一個以上癥狀可視為病毒學確認的SARS-CoV-2感染，包括發(fā)燒或發(fā)冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困難、疲勞、肌肉或身體酸痛、頭痛、新的味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、淤血或流鼻涕、惡心或嘔吐、腹瀉。
在統(tǒng)計學方面，為了保證廣泛使用的COVID-19疫苗足夠有效，F(xiàn)DA要求安慰劑對照試驗下的疫苗保護效力在主要終點上要優(yōu)于安慰劑至少50%。
對于疫苗上市后安全性評價，F(xiàn)DA認為疫苗上市初期會在短時間內(nèi)被大規(guī)模人群集中接種，因此要求申請人應在疫苗上市前就做好藥物警戒計劃（Pharmacovigilance Plan，PVP)并隨著疫苗的BLA一起提交。
FDA指出：基于目前對COVID-19的認知，證明COVID-19疫苗效力最有說服力的方法就是在臨床試驗療效終點上證明可以保護接種者免受SARS-CoV-2病毒感染。隨著大家對SARS-CoV-2免疫原性的了解加深，特別是在掌握了疫苗產(chǎn)生的免疫應答能夠合理預測可以產(chǎn)生足夠保護效力時，也可以在現(xiàn)行法案下基于替代終點對申請人提出的上市申請予以加速批準。至于如何設(shè)置替代終點，要考慮到疫苗的抗原結(jié)構(gòu)、遞送特性、接種后的抗原呈遞等因素。因為SARS-CoV-2是一類新型抗原，申請人應就可能使用的臨床替代終點與FDA溝通并達成一致。
