僅管安提柯二世登上馬其頓王位，凱爾特人肆虐的結果和連年的混亂無疑讓馬其頓本土相當疲憊，國力低落。雖然安提柯短暫恢復了馬其頓的秩序，但隨后在前274年皮洛士從意大利撤退回來，再度把戰火帶入馬其頓，他入侵馬其頓并在一場戰役中徹底擊敗了安提柯二世，再一次攫取了馬其頓。然而，安提柯因為還擁有艦隊以及一些馬其頓、希臘沿海城市，于是皮洛士以希臘解放者名義南下希臘，希望透過此舉能讓希臘城邦加入其陣營，提供艦隊。
前272年，一個被放逐的斯巴達王族克利奧尼穆斯請求皮洛士幫助他奪取斯巴達的王位，皮洛士答應了他的請求，計劃借此機會奪取伯羅奔尼撒。但是出乎其預料，斯巴達對他的進攻進行了堅決的抵抗。適逢鄰近的城邦阿爾戈斯內亂，皮洛士遂轉而偷襲該城。當他率軍進入城市后，卻意外地陷入了巷戰中。在一片混亂之中，有一個老婦人從屋頂上用一塊磚石砸暈了皮洛士，使得他莫名其妙地死于阿爾戈斯士兵之手。皮洛士的意外死亡結束了馬其頓連年戰亂的局面，至此，在亞歷山大大帝死后約半個世紀，終于確立了三大繼業者王國的格局和區域秩序。托勒密王朝統治埃及、名為柯里敘利亞的南敘利亞、及小亞細亞南岸的多處領地，安條克一世統治塞琉古帝國遼闊的亞洲領土，而馬其頓及希臘──除了埃托利亞同盟、斯巴達、及其他一些城邦外──則歸于安提柯王國。亞歷山大之繼業者們爭霸不息的時期至此告終。
這個劃分持續約一個世紀，但在東方之后的百年間，塞琉古帝國與托勒密王國為爭奪柯里敘利亞大大小小打了多場戰爭，稱為敘利亞戰爭。連年戰禍使兩國財力枯歇，并最終導致塞琉古帝國毀于羅馬共和國及安息帝國之手，而托勒密王國也被羅馬帝國吞并。
敘利亞戰爭是指在公元前3世紀及前1世紀，塞琉古帝國與托勒密王朝為爭奪通往埃及的數條大道之一的柯里敘利亞地區的多次戰爭。這些沖突使參與的雙方國力空虛，最終導致他們毀于羅馬和帕提亞之手。
在托勒密二世統治下的其中十年中，他面對著安條克一世──一個意圖將帝國擴張到敘利亞及安那托利亞的塞琉古國王。托勒密二世絕對是一個堅強的統治者和能干的將軍，加上他剛娶了很有宮廷智慧的姐姐阿爾西諾伊為妻，穩定了局勢緊張的埃及宮廷，使他能成功出兵。
第一次敘利亞戰爭是托勒密的一次重大勝利。安條克首先突襲成功，奪去了托勒密控制的敘利亞及南安那托利亞沿海地區。但托勒密在前271年重新奪回這些疆土，并將統治范圍伸展到卡里亞及大部分的奇里乞亞。乘著托勒密專注于東面，托勒密同母異父的兄弟馬加斯宣報他的昔蘭尼加（Cyrenaica）獨立。昔蘭尼加維持獨立自至前250年才再被并歸托勒密王國。
安條克二世在前261年繼承父任，由此為敘利亞展開新的一頁。他與當時馬其頓的安提柯國王安提柯二世達成協議。安提柯二世同樣有意將托勒密二世擠出愛琴海。安條克二世得到馬其頓的支持后，對托勒密在亞洲的軍事基地發動攻擊。
大部分關于第二次敘利亞戰爭的資料均已遺失，但很明確的是在前256年安提柯的艦隊在科斯島戰役中打敗托勒密的艦隊，削弱托勒密的海上軍力。托勒密似乎失去奇里乞亞、潘菲利亞及愛奧尼亞，而安條克則奪回米利都和以弗所。之后，因安提柯要專心應付前253年科林斯和Chalcis的叛亂（也許是被托勒密煽動的）以及北面疆界敵國日趨增多的活動，馬其頓沒再介入敘利亞戰爭。
戰爭約于前253年因安條克迎娶托勒密的女兒貝勒尼基而告終。安條克與前妻勞迪絲一世繼絕關系，并給予她頗大的領地。安條克在前246年死于以弗所，根據一些文獻說是被勞迪絲毒殺的。托勒密二世也在同一年逝世。
第三次敘利亞戰爭又稱為勞迪絲戰爭，是由經常困擾著希臘化國家的眾多繼承權危機的其中一宗所引起。安條克二世遺下了兩名野心勃勃的母親──被他遺棄的勞迪絲和托勒密二世的女兒貝勒尼基──爭相將各自的兒子推上上位。勞迪絲宣稱安條克臨終時指定了她的兒子為繼承人，但貝勒尼基辨稱她初生的兒子才是合法繼承人。貝勒尼基要求她剛剛當上國王的兄弟托勒密三世到安條克城及扶助她兒子登基。但當托勒密抵達時，貝勒尼基和她的孩子已遭人暗殺了。
托勒密于是在前246年向勞廸絲剛加冕的兒子塞琉古二世宣戰，他的出征非常成功。他在敘利亞及安那托尼亞對付塞琉古時得到重大勝利，曾短暫地占領了安條克城，從最近發現的楔形文字[1] 中證實，他甚至進軍至巴比倫尼亞。但令這些勝利美中不足的是托勒密在安德羅斯戰役中將基克拉澤斯輸給了安提柯二世。塞琉古也有他的苦處，他那跋扈的母親要求他給予弟弟安條克·伊厄拉斯共同攝政權以及塞琉古領土中安那托利亞的管治權。安條克立即宣布獨立，這一舉動危及到及塞琉古抵擋托勒密的努力。
在前241年，為了雙方的和平，托勒密獲得了敘利亞北岸，包括安條克城的海港Seleucia Pieria。到了這時，托勒密王國達到了權力的頂峰。
