提到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，大家首先想到的肯定是PD-1/PD-L1抑制劑，以及上市更早、但目前更多地以聯(lián)合療法出現(xiàn)的CTLA-4抑制劑。這兩類藥物支撐起了當(dāng)前臨床免疫治療的大框架，療效已經(jīng)經(jīng)過了時(shí)間的檢驗(yàn)。
但是隨著臨床應(yīng)用的增加，我們也越來越意識(shí)到當(dāng)前免疫治療常用方案仍然有一些不足，例如響應(yīng)率仍然不夠高，部分患者獲益仍然不持久等等。針對(duì)這樣的不足，許多新類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)投入了研究與試驗(yàn)，例如已經(jīng)和多款PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行了聯(lián)合用藥研究的TIGIT抑制劑，以及我們今天主要關(guān)注的LAG-3抑制劑。
2022年3月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款LAG-3抑制劑Relatlimab聯(lián)合納武單抗（Nivolumab，納武利尤單抗）的固定劑量組合Opdualag上市，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的12歲或以上的兒童及成年患者。
這是首個(gè)正式獲得批準(zhǔn)上市的LAG-3抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合治療方案，基于hase 2/3 RELATIVITY-047 試驗(yàn)（NCT03470922）的結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)比了Opdualag方案與納武單抗單藥方案治療黑色素瘤患者的療效差異，Opdualag方案降低了患者22%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)百時(shí)美施貴寶公布的數(shù)據(jù)，與納武單抗單藥方案相比Opdualag方案的中位無進(jìn)展生存期延長了一倍以上（10.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）；緩解率方面Opdualag方案的優(yōu)勢(shì)同樣明顯（43% vs 33%），疾病控制率同樣（62.5% vs 50.7%）。
納武單抗治療患者目前的中位總生存期為34.1個(gè)月，Opdualag方案已經(jīng)超越了這個(gè)數(shù)字；接受Opdualag方案治療的患者，12個(gè)月生存率（77.0% vs 71.6%）與24個(gè)月生存率（63.7% vs 58.3%）均超越了納武單抗單藥。
但這是一種非常依賴LAG-3表達(dá)水平的治療方案。亞組分析顯示，在LAG-3表達(dá)陽性（≥1%）的患者中，中位無進(jìn)展生存期為12.58個(gè)月；LAG-3表達(dá)陰性（＜1%）的患者僅為4.83個(gè)月，與納武單抗單藥方案相比并沒有優(yōu)勢(shì)。
顯然，Opdualag方案讓患者無進(jìn)展生存期翻倍的原因，主要在于LAG-3抑制劑Relatlimab在LAG-3表達(dá)陽性的患者當(dāng)中發(fā)揮出的效果。那么，這個(gè)LAG-3又是怎樣的一個(gè)靶點(diǎn)呢？
第三個(gè)免疫檢查點(diǎn)：LAG-3
與CTLA-4和PD-1相似，LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因3）也是一種具有負(fù)調(diào)節(jié)效果的T細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)。當(dāng)它的功能被激活的時(shí)候，T細(xì)胞的增殖與活化會(huì)受到抑制；反過來說，使用LAG-3抑制劑來抑制這個(gè)檢查點(diǎn)的功能，T細(xì)胞的增殖與活化等功能會(huì)更強(qiáng)。
圖中左側(cè)是“激動(dòng)性抗體”，激活這些靶點(diǎn)能夠強(qiáng)化T細(xì)胞的殺傷能力；圖中右側(cè)則是“抑制性抗體”，激活這些靶點(diǎn)會(huì)抑制T細(xì)胞的殺傷功能。
但是與PD-1/PD-L1這對(duì)免疫檢查點(diǎn)不同的地方在于，LAG-3并不僅僅影響T細(xì)胞的功能，它還能夠促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟。樹突狀細(xì)胞是一種非常關(guān)鍵的抗原提呈細(xì)胞，簡(jiǎn)單來說，它能夠像一個(gè)“信使”一樣，將獨(dú)屬于癌細(xì)胞的抗原呈遞給具有免疫效果的細(xì)胞，例如B細(xì)胞和T細(xì)胞，為這些細(xì)胞賦予定向識(shí)別以及攻擊癌細(xì)胞的能力。
因此，除了LAG-3抑制劑以外，LAG-3激動(dòng)劑以及LAG-3都有可能成為藥物，前者用于減弱自身免疫反應(yīng)（用于某些自免疾病，例如斑塊型銀屑?。笳呖梢宰鳛榘┌Y疫苗、激活樹突狀細(xì)胞。
而與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，兩藥將發(fā)揮協(xié)同效果，激發(fā)出T細(xì)胞更強(qiáng)的活性，從而取得更好的療效。
總的來說，研究者認(rèn)為LAG-3將成為一種比CTLA-4和PD-1/PD-L1更有價(jià)值的免疫檢查點(diǎn)，有希望推動(dòng)癌癥的免疫治療進(jìn)入一個(gè)全新的世代。
“雙免疫”時(shí)代，這幾張“王炸”已在手中
除了此次獲批的LAG-3+PD-1方案以外，目前臨床上還有幾種比較經(jīng)典的雙免疫藥物組合，或已經(jīng)獲批上市，或已經(jīng)在臨床試驗(yàn)當(dāng)中取得了非常不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。
1
PD-1+CTLA-4
以首個(gè)獲批的雙免疫聯(lián)合治療方案、經(jīng)典的“O+Y”（納武單抗+伊匹木單抗）為代表的PD-1+CTLA-4抑制劑雙免疫方案，是奠定雙免疫療法“療效超越PD-1”的基礎(chǔ)。
2
PD-1/PD-L1+TIGIT
盡管納武單抗取得了成功，但仍有幾款PD-1/PD-L1抑制劑與其它CTLA-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用方案，效果比較有限。在這樣的情況下，研究者嘗試了另一種免疫治療藥物，TIGIT抑制劑，以作為PD-1/PD-L1抑制劑的新“搭檔”。
目前已經(jīng)有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在推進(jìn)，其中一些組合展現(xiàn)出了不錯(cuò)的潛力。
3
免疫“雙抗”，優(yōu)勢(shì)更大
免疫“雙抗”指一類能夠同時(shí)作用于兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的藥物，其中包括了PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)抑制劑，以及抑制PD-L1并同時(shí)激活4-1BB的特殊“雙抗”。與“雙免疫”組合相比，這類“雙抗”最大的特點(diǎn)在于，它們能夠在取得與“雙免疫”方案相近甚至更高的療效的同時(shí)，保持與單藥使用接近的不良反應(yīng)，即這類藥物的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于“雙免疫”方案。
目前，不論是“雙免疫”方案，還是“雙抗”，都是目前免疫治療發(fā)展最重要、最關(guān)鍵的方向?；蛩幬飬R為大家整理了一部分正在招募患者的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，如果大家想要進(jìn)一步地了解這些項(xiàng)目，或申請(qǐng)入組，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
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