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免疫檢查點抑制劑已經成為目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，也是國內外眾多企業競相角逐的市場。

起效的原因得從人體強大的免疫系統說起。在天生就肩負著殺死外界敵人和保護機體作用的免疫細胞中，有一類專門負責殺傷癌細胞的被稱為T細胞。

免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。當免疫系統出現問題時，癌癥細胞就可能逃脫免疫的殺傷。免疫檢查點就是在“消滅”這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成“圍觀吃瓜警察”。這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。

科學家發現，只要抑制免疫檢查點起作用就可以松開攔截，從而激發免疫系統恢復原有的抗癌能力。通俗的說，就是幫助已經識別癌細胞，但處在“吃瓜群眾”狀態的免疫細胞，重獲戰斗力。

目前國外已經上市的免疫檢查點抑制劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑。本文對目前已經上市或者在臨床研究的免疫檢查點抗體藥做一個簡單的小結。

免疫檢查點藥物分為兩大類，一類是以PD1為代表的抑制劑，一類是激活劑，激活劑目前還處于臨床研究階段。

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質，表達于活化的CD4 和CD8 T細胞，與T細胞表面的協同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結合。

CTLA-4的免疫調控功能的關鍵體現在控制CD4 FoxP3-、CD8 T細胞以及調節性T細胞（Treg）。CTLA-4能夠中止激活的T細胞的反應（TCR）以及介導Treg的抑制功能。

此外，CTLA-4還會介導樹突細胞結合CD80/CD86并誘導色氨酸降解酶IDO的表達，從而導致TCR的抑制。CTLA-4抗體通過結合CTLA-4來減少Treg，激活TCR。

目前獲批上市的CTLA-4抗體只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年獲FDA批準用于治療黑色素瘤）。Tremelimumab最早由Pfizer開發，目前是Medimmune在研究，不過由于臨床表現不佳，并沒有獲批治療任何癌癥。

CTLA-4抗體的作用機制

PD-1（Programmed death-1）是表達在T細胞表面的另一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，為CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。PD-1有兩個配體，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。

PD-L1比PD-L2表達更為廣譜，主要在造血和非造血細胞（包括上皮細胞、血管上皮細胞、基質細胞等）中，由促炎癥細胞因子誘導表達。在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結合會導致PD-1的胞內結構域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會加速和加強自身免疫。

 PD-1/PD-L1抗體的作用機制

 CTLA-4與PD-1/PD-L1抗體的作用機制

目前批準上市的PD-1抗體有默克（Merck）的Pembrolizumab、百時美施貴寶（BMS）的Nivolumab。批準上市的PD-L1抗體目前有羅氏/基因泰克的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和EMDserono/Pfizer的Avelumab。其他在臨床研究的包括BMS的BMS936559，國產PD-1抗體恒瑞SHR-1210，百濟神州的BGB-A317，泰州君實的JS001。

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）（CD223）和CD4是同源蛋白，但是以更高的親和力與主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHCⅡ）結合，主要表達在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK）和漿細胞樣樹突狀細胞，并負調控T細胞功能。

研究表明LAG-3選擇性地上調Treg表面的CD4，因此LAG-3抗體在體內可降低Treg活性，抑制或敲除LAG-3會解除Treg對T細胞的抑制功能。另外，在缺少CD4 T細胞的情況下，LAG-3抗體能夠增加CD8 T細胞的功能。T細胞失能或者耗竭時會表達多種免疫檢查點分子，在慢性感染模型及自身抗原識別模型中LAG-3和PD-1通常都有共表達現象。協調抑制LAG-3及PD-1能夠增強免疫應答，因此目前關于LAG-3抗體的臨床試驗都是單獨或者與PD-1聯用來觀察效果。

目前主要有以下幾家公司進行LAG-3的臨床試驗：BMS的BMS986016，Regeneron/Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。

TIM-3是TIM家族的一個受體蛋白，在T細胞、Treg細胞、先天免疫細胞（樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞）表面表達。TIM-3有多種配體。和其他免疫檢查點分子不同的是，TIM-3并非在所有T細胞激活后得以上調，僅在CD4 輔助 T 細胞 1（Th1）和 CD8 細胞毒性 T 細胞中上調，參與協同抑制作用。在由其配體激活后，TIM-3 會抑制效應 T 細胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 對 T 細胞在腫瘤中的損耗起著關鍵作用。TIM-3在用抗PD-1治療產生耐藥性的動物的T細胞中高表達。在獨立實驗中，當抗TIM-3抗體與抗PD-1藥物聯用時可抑制抗PD-1治療耐藥性的產生。

目前在臨床試驗的TIM-3抗體僅查到Tesaro的TSR-022（用于單獨或者和PD-1抗體聯用治療晚期或轉移性實體瘤）和諾華的MBG-453（用于單獨或者和PD-1抗體PDR001聯用治療晚期惡性腫瘤）。

TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）是含Ig及ITIM結構域的T細胞和NK細胞共有的抑制性受體，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴樣磷酸化片段。TIGIT和CD226競爭結合配體CD155和CD113。體外阻斷TIGIT后能增強NK和T細胞的活化水平，并且也能增加細胞因子的分泌；不同小鼠腫瘤模型中，TIGIT在NK和T細胞上表達顯著上調。

目前在臨床研究的TIGIT抗體主要是Genentech的MTIG7192A，單獨或者和PD-L1抗體Atezolizumab聯用治療晚期或者轉移性腫瘤。

VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）屬于免疫球蛋白家族，胞外結構域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表達在CD4 細胞、CD8 T細胞、CD11b 亞群的單核細胞、淋巴細胞、骨髓細胞、樹突細胞亞群和中性粒細胞。目前VISTA的細胞表面受體尚不清楚。VISTA對于抗原呈遞細胞和T細胞有抑制作用。

目前在臨床階段的VISTA抗體是強生的JNJ-61610588。

自然界存在著一些特殊的病毒，能夠選擇性地攻擊癌細胞，在癌細胞內大量繁殖、裂解癌細胞同時激活人體自身的免疫系統，一起殺滅腫瘤組織；同時對正常細胞的影響相對較小。癌細胞在人體內不受控制地生長，就能殺死人類；病毒在癌細胞內繁衍生息，就能殺死癌細胞—這種“以毒攻毒”的抗癌思路，一直備受科學家的關注。

溶瘤病毒是指一大類能選擇性裂解癌細胞的病毒：

病毒療法的風險在于劑量控制。太少病毒可能沒用，太多病毒會引起很強的免疫反應，有使人致死的風險。安全性對于溶瘤病毒而言太重要了。

在治療過程當中，雖然溶瘤病毒主要在腫瘤細胞內復制，在正常細胞里的復制能力非常弱，但也要考慮在正常細胞里復制帶來的不安全因素。此外，當我們有了第一代溶瘤病毒，接下來的挑戰很快就是，能不能在保證溶瘤病毒安全性的前提下來提高病毒的復制能力，這就需要對溶瘤病毒進行合理的改造。

目前的溶瘤病毒的給藥方式是瘤內注射，而不是靜脈注射。因為對病人來講，藥物安全性要好，副作用要小，瘤內注射的特點是部位精準而且副作用更小，對實體腫瘤來講，比靜脈注射系統給藥的方式更好。對于廣泛轉移的腫瘤比如血液腫瘤來說系統給藥是非常重要的，所以未來也需要發展系統給藥的方式，不一樣的腫瘤類型采取不一樣的方法。

系統給藥（靜脈注射）的方式最大的挑戰是用量的準確控制。因為溶瘤病毒主要在腫瘤細胞里生長，靜脈注射也會將溶瘤病毒注入正常細胞里，這樣的話病毒會被稀釋，達不到要求的濃度。所以還有一個發展方向是研究靶向溶瘤病毒（改造后的病毒只會進入癌細胞里面而不會進入正常細胞），前一代的溶瘤病毒可以進入正常細胞而不復制，靶向溶瘤病毒是只到腫瘤細胞，正常細胞它完全不進去。

2015年FDA批準了安進公司的溶瘤病毒產品T-VEC上市，針對的是首次手術后復發的黑色素瘤患者，成為首個獲批上市的溶瘤病毒療法。這是一種經過基因改造的皰疹病毒，大規模臨床試驗證實能大幅度延長晚期惡性黑色素瘤患者的生存時間。

2016年，杜克大學的Dr. Matthias Gromeier開發的利用基因工程改造過的脊髓灰質炎病毒治療惡性膠質瘤的療法獲得了FDA的突破性療法認證。2005年，中國藥品監督管理局（CFDA）曾批準一種溶瘤腺病毒H101在國內上市，用于治療頭頸部癌癥。然而，該藥品并未獲得歐美國家的認可。

溶瘤病毒作用機制示意圖

溶瘤病毒的發展趨勢是變得更加強大，科學家不僅改造溶瘤病毒本身，更希望免疫刺激因子或免疫檢測點的阻斷跟溶瘤病毒聯合使用，增強療效。另一個挑戰是，目前溶瘤病毒只是瘤內注射，能不能通過靜脈注射，是未來關注和發展的熱點。越來越多跡象表明：聯合用藥一定比單個用藥效果更好。在聯合用藥過程中選擇什么藥物聯合，聯合比例怎樣，不良反應該如何平衡。

疫苗，大家都聽說過，麻風腮、百白破、糖丸等，這都是小孩子的事；乙肝疫苗可以預防肝癌、人類乳頭瘤疫苗可以預防宮頸癌，這也是大多數人了解的東西。

治療性腫瘤疫苗是通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。和流感疫苗一樣，癌癥疫苗的作用是提醒免疫系統監視危險的入侵者，但是它不是讓免疫系統做好對潛在病原體的攻擊準備，而是幫助關鍵免疫細胞識別已經存在于體內的獨特的癌細胞。

科學家嘗試通過多種手段，如滅活的癌細胞、癌細胞特有的蛋白質、被癌細胞在體外激活的樹突狀細胞等，來刺激人體的免疫系統，希望它們不再“沉睡”，起來奮勇殺癌。然而，腫瘤都已經長那么大了，癌細胞都已經身經百戰、狡兔三窟、詭計多端了，單憑一個疫苗，要想干掉它們，談何容易。

因此，二三十年過去了，至今仍沒有一個特別成功的治療性腫瘤疫苗出現。唯一的例外是Provenge。該藥是Valeant旗下Dendreon公司的首個也是唯一一個上市產品，也是FDA首個也是目前唯一一個批準上市的治療性癌癥疫苗，開創了腫瘤免疫療法的新時代。Provenge憑借總生存期（OS）相比對照組延長4.1個月的獲益在2010年4月獲得FDA批準用于去勢失敗的晚期前列腺癌（mCRPC）。然而，由于療效有限且研發這個產品的公司經營不善，目前已基本停產。公司幾經轉手，目前已經被一家中國公司三胞集團收購。

迄今為止，疫苗還沒有在肺癌中表現出顯著的療效，大量的肺癌疫苗臨床試驗還在進行之中。古巴第二代肺癌疫苗Vaxira就是最近國內熱炒的一種疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研發的一種治療型非小細胞肺癌（NSCLC）疫苗，該藥物在古巴、秘魯、哥倫畢業、委內瑞拉等國上市，用于晚期NSCLC經一線標準治療至少穩定療效后的維持治療。FDA在2016年秋批準三期臨床試驗在美國進行。