美國肝病學會(AASLD)于近日在其官方網站發布了關于肝病患者接種COVID-19疫苗的專家共識聲明。該聲明是在回顧文獻和現有臨床試驗資料的基礎上，主要針對2款在美國進行過臨床試驗的mRNA COVID-19疫苗做出的推薦。現將主要推薦意見翻譯出來，希望對于我國肝病工作者有一定參考意義。 1非新冠疫苗在慢性肝病患者中的應用情況 慢性肝病患者會表現出先天性和獲得性免疫功能不全，這與患者對疫苗低反應性應答有關。慢性肝病患者感染流感病毒、肺炎鏈球菌、HAV、HBV后出現合并癥的風險增加，因而建議使用針對這些病原微生物的疫苗。使用雙倍劑量或補強劑量HAV和HBV疫苗可提高慢性肝病患者的疫苗應答率。眾所周知，肝移植患者處于免疫抑制狀態，對較多非COVID-19疫苗應答率低，尤其在肝移植后的早期。因此，一般建議疫苗接種盡可能在移植前或移植完成后3~6個月。免疫實踐咨詢委員會(ACIP)建議接受高劑量糖皮質激素和其他免疫抑制劑治療患者避免接種活疫苗，以免出現失控的病毒復制。 病原相關、危險相關分子模式(PAMPs, DAMPs)等細胞表面及胞內模式受體構成了先天性免疫的第一道防線。獲得性免疫，通過B、T淋巴細胞調節，產生抗原特異性的、持久有效的保護性免疫作用，是疫苗免疫的基礎。近來的論述都強調肝硬化免疫功能障礙的程度。此外，T淋巴細胞功能缺失與非酒精性脂肪性肝病的發生相關，在HCV相關肝硬化中有關于B淋巴細胞功能異常的報道，而慢性乙型肝炎則與全身性及病毒特異性B、T淋巴細胞功能缺失有關。盡管與代償性肝病患者相比，嚴重或失代償性肝病患者的免疫失調程度更高，但這并沒有得到精確的量化。 現有的證據表明，雖然流感類病毒并不直接靶向肝臟，但會間接導致肝損傷，并加重肝臟失代償程度。在一些研究中，慢性肝病患者因流感所致的住院率和病死率明顯增加。現有的證據表明，盡管流感疫苗不能減少全因死亡率，但可以激活有效的抗體反應，可以減少各種原因引起的慢性肝炎住院患者的死亡風險。因此，美國國家疾病控制和預防中心(CDC)及其他組織推薦慢性肝病患者每年常規進行疫苗接種。 美國CDC和AASLD指南還建議慢性肝病患者接種HAV和HBV疫苗。此外，相比之下，＞95%的年輕、健康者接種HBV疫苗可產生應答，而近期研究表明，平均47%的肝硬化患者接種HBV疫苗后產生較弱的免疫反應，即便高劑量疫苗相較于標準劑量疫苗的免疫反應也只是略微提高(53% vs 38%)。肝病嚴重程度越高，免疫力越低，可通過終末期肝病模型(MELD)或CTP評分衡量，這也與年齡和遺傳因素有關。盡管接種雙倍劑量疫苗和補強劑量可以提高應答率，但這些措施在終末期肝病患者中應答率仍低。一項針對肝硬化患者的小型、非隨機臨床試驗顯示，與標準疫苗方案相比，大劑量HBV疫苗的總應答率略高(78.6% vs 67.4%，P=0.19)。然而，在同一研究中，高劑量HAV疫苗的總應答率為100%，而標準劑量為94.3%，表明肝硬化患者確實可以產生有效的疫苗應答。最近，一種新型佐劑的HBV疫苗(HepB-CpG+20 μg抗原)被發現對慢性乙型肝炎患者具有更高的免疫應答效果，其應答率是標準重組HBV疫苗的2.7倍。 2國內外現有的COVID-19疫苗的研發情況 國內外的COVID-19疫苗研發主要包括五大類，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗(DNA疫苗、RNA疫苗)。其中，mRNA疫苗由于研發周期短，研發成本相對較低，安全性尚可等特點，已較早進入研發階段。本共識所采用的數據正是2款mRNA疫苗，輝瑞-BioNTech(BNT162b2)和Moderna公司mRNA疫苗(mRNA-1273)的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究資料。目前，ClinicalTrials.gov共計注冊來自135個國家和地區的COVID-19相關疫苗/藥物研究5101項，其中，疫苗研究247項。網站顯示，中國大陸進行的疫苗注冊研究26項，其中，Ⅰ期臨床試驗13項，Ⅱ期臨床試驗10項，Ⅲ期臨床試驗3項，而中國科興生物制藥股份有限公司和中國生物技術股份有限公司2款滅活疫苗已進入到Ⅳ期臨床試驗階段。 3COVID-19疫苗臨床試驗中所納入的肝病患者情況 病情穩定的慢性病患者(如代償期肝病、HIV、HBV、HCV)有參加輝瑞-BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗的Ⅲ期臨床試驗的資格，但正在接受免疫抑制治療的患者除外。 在輝瑞-BioNTech公司的Ⅱ/Ⅲ期試驗中，20.5%的受試者有查爾森合并癥指數定義的基礎疾病(8030例有基礎疾病的受試者接受BNT162b2治療，8029例接受安慰劑)；95.3%基礎疾病的受試者達到了疫苗效能，與無基礎疾病的受試者相似(94.7%)。在其中214例(0.6%)合并肝病的受試者中，124例接受BNT162b2治療, 90例接受安慰劑，但該亞組的安全性和有效性數據尚未報道。 在Moderna的Ⅲ期試驗中，22.3%的受試者至少存在一種高風險狀態。在196例(0.6%)合并肝病的受試者中，100例接受mRNA-1273治療，96例接受安慰劑。由于合并肝病的受試者均未發生COVID-19，因此無法確定該亞組的疫苗效能。 4慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的指南意見 (1) 慢性肝病患者(如HBV或HCV正在接受抗病毒治療，原發性膽汁性膽管炎或自身免疫性肝炎接受藥物治療)接受COVID-19疫苗接種期間不應停藥；正在接受局部或全身治療的肝細胞癌患者也應考慮接種疫苗，但不應中斷當前治療；然而，近期出現感染或者發熱的患者，應在病情穩定后接種COVID-19疫苗。 (2) 預期mRNA COVID-19疫苗對接受免疫抑制治療患者具有良好的療效和安全性，因此應按照其標準劑量和方案接種。 (3) 等待肝移植的慢性肝病患者，應在肝移植前接種mRNA COVID-19疫苗，以盡可能確保充分的免疫應答。 (4) 健康活體肝捐贈者應擇期mRNA COVID-19疫苗，最好入院前和捐贈前接種。 (5) 接種mRNA COVID-19疫苗的慢性肝病患者，可能會在首劑注射后48 h內出現局部及全身反應(發熱、肌痛、頭痛)。然而，這些呼吸系統及全身癥狀也可提示COVID-19，故應進一步觀察。 (6) 所有慢性肝病患者，包括已接種疫苗者，應繼續降低SARS-CoV-2暴露風險，如戴口罩、保持社交距離、勤洗手等。 5肝移植受者接種COVID-19疫苗的指南意見 (1) 所有器官移植受者包括肝移植受者，均建議接種COVID-19疫苗。 (2) 肝移植受者接種COVID-19疫苗的最佳時機可能是肝移植后至少3個月，此時免疫抑制較低，其他預防性藥物已停用或減至最低劑量。然而，考慮到SARS-CoV-2正在社區傳播，免疫接種最早可在移植后6周進行，尤其是對于存在其他可能導致重癥COVID-19危險因素的最高風險個體。 (3) 不建議在肝移植受者中僅為了激發對SARS-CoV-2的免疫應答而降低免疫抑制的強度，因為降低免疫抑制有發生急性細胞排斥反應的風險。 (4) 避免對發生活動性急性細胞排斥反應、正在接受急性細胞排斥反應治療，或每日使用高劑量激素治療的肝移植受者接種COVID-19疫苗，直到其病情緩解并重新建立基線免疫抑制。 (5) 對接種疫苗后肝功能試驗升高、復測時沒有立即恢復到基線的患者，應進行全面評估，以排除急性細胞排斥反應及肝病毒感染。 (6) 考慮到肝移植是挽救生命的治療措施，在已接受COVID-19疫苗的患者中，不應推遲尸肝來源的肝移植。 (7) 若患者在移植后應接種第2劑疫苗，則可以推遲6周再接種，以激發更好的免疫應答。 (8) 潛在的活體供肝者和受者，應在移植前至少2周接種COVID-19疫苗。 (9) 肝移植受者的家庭成員和照護者，應盡可能接種疫苗以預防SARS-CoV-2病毒感染。 (10) 美國移植學會網站發布COVID-19常見問題解答表(https://www.myast.org/covid-19-vaccine-faq-sheet)，為移植專業人員提供最新信息。 趙連暉, 賈繼東. 《2021年美國肝病學會專家共識聲明：肝病患者接種疫苗預防COVID-19感染》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(5): 1045-1046. 本文編輯：邢翔宇 公眾號編輯：邢翔宇
