難辨梭菌感染（CDI）的發病率和嚴重程度近年來顯著增加，同時該領域的研究也不斷取得巨大進展。本文綜述了 CDI 的流行病學、危險因素和臨床結局，并集中討論了現行和發展中的治療方法。文章發表在 2014 年 4 月的 The rapeutic Advances in Gastroenterology 上。
概述
難辨梭狀芽孢桿菌是一種革蘭氏陽性產芽孢細菌，于 1935 年首次分離，1978 年在一個偽膜性結腸炎患者體內首次被確認為腹瀉的病因。在過去的 30 年里，隨著醫療保健機構和社區中的難辨梭狀芽孢桿菌發病率和病情嚴重程度的增加，該細菌感染已經上升到了流行病的高度。
難辨梭菌感染（CDI）如今已躋身為醫院獲得性感染最常見的細菌之一，其他還包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）。CDI 是醫院里感染性腹瀉最常見的原因。
在過去的二十年中，研究人員確認了很多 CDI 相關危險因素，并分離到了新的高毒性難辨梭菌菌株，這或許可以解釋 CDI 發病率增長的原因。新的診療方案，如新藥和糞便菌群移植（FMT）等也隨之不斷出現。
盡管藥物治療和感染控制措施不斷進步，但 CDI 的發病率仍然出現增長，包括感染的嚴重程度、并發癥、治療失敗率、復發率等等，都會影響死亡率和醫療費用。
流行病學和危險因素
美國的國家數據庫，以醫院為基礎的報告和基于人群研究的流行病學數據顯示，在過去的二十年 CDI 的發病率增加了兩到四倍，尤其是中老年人。2004 年魁北克省疫情爆發的報告顯示，CDI 的死亡率高達 6.9％。
關于社區獲得性 CDI 的流行病學研究有相對較少。一項在明尼蘇達州進行的基于人群的研究表明，從 1991 年至 2005 年社區獲得性 CDI 的發病率增加了 5.3 倍，和有 41％的病例為社區獲得性 CDI。
有兒科的研究表明，兒童的發病率在過去的二十年上升了 12.5 倍。成年社區獲得性 CDI 患者醫院獲得性感染相比，較年輕，并發癥較少，嚴重的疾病較少。因此，CDI 在以前被認為是低風險的人群中已經普遍流行，例如沒有傳統危險因素的兒童和社區居民。
傳統的 CDI 危險因素包括年齡 > 65 歲，近期住院，長期居住醫療機構，抗生素暴露和合并癥，如惡性腫瘤，慢性腎臟疾病，炎癥性腸病和免疫抑制。其他風險因素包括接觸細菌攜帶者，受污染的食品，如加工肉類，低蛋白血癥，使用質子泵抑制劑（PPIs），胃腸道內鏡手術和腸內管道營養。
社區獲得 CDI 的患者往往缺乏傳統的危險因素，如抗生素暴露，年齡和最近住院。這表明社區 CDI 傳播的新模式產生了新危險因素。有研究表明，社區獲得性 CDI 的患者很可能與最近的醫療暴露有關，有高達 94％的患者有過門診或急診室的就診經歷。這表明，短時間的醫療暴露也可能是 CDI 的危險因素。
潛在的風險因素解釋了社區獲得性 CDI 發病率的增加。這些因素包括消費被污染的食物，人對人，環境對人的和潛在的動物到人的傳播。在零售肉及肉制品，包括牛肉，雞肉和豬肉中的難辨梭菌菌株已確定可引起人類疾病。不論在醫院內外，人與人之間的傳播都很重要的。
最近的指南建議，到有 CDI 患者的醫院病房的訪客應實行與醫護人員相同的隔離預防措施。艱難梭菌可以在嬰兒和兒童身上無癥狀定植。這可能與產后的母親經常性 CDI 有關。社區獲得性 CDI 的另一個潛在的機制是與定殖者或感染者接觸，如醫護人員。研究表明，CDI 患者的家庭成員的發病率較高。
不良預后的危險因素
CDI 的不良預后包括感染的嚴重程度和并發癥，治療失敗和復發性感染。根據來自美國傳染病協會（IDSA）和美國醫療保健流行病學協會（SHEA）的指南，嚴重 CDI 的定義為外周血白細胞計數≥ 15,000 個 /μl 或血清肌酐≥ 基線的 1.5 倍以上。
嚴重的感染并發癥包括低血壓，休克和敗血癥，這些可能需要重癥監護病房級別的護理；有腸梗阻，巨結腸穿孔，這可能需要結腸切除術；繼發于 CDI 的死亡。
有研究評估了出現嚴重，復雜的 CDI 的危險因素。其中包括年齡的增加，抗生素和抗蠕動藥物的使用，低蛋白血癥，更嚴重的腹瀉，急性腎損傷，合并癥如慢性腎臟病，發燒和假膜或巨結腸的存在。
識別重癥患者或有嚴重并發感染的患者是很重要的。因為治療措施是根據疾病的嚴重程度制訂的。抑制胃酸藥物，如質子泵抑制劑，已被確認為 CDI 的危險因素。但這些藥物的使用并不是嚴重的 CDI 或 CDI 治療失敗的危險因素。這些藥物對復發性 CDI 的風險存在爭議。
一項研究表明，闌尾切除術可降低原發性 CDI 的風險。但闌尾切除術是否會增加復發性 CDI 的風險存在爭議。
一個基于大型人群研究的亞組分析顯示，闌尾切除術不能降低患者出現嚴重 CDI，或嚴重并發癥和復發率的風險。因此，根據當前的數據，闌尾切除術不應做為 CDI 的診斷或治療時的一個考慮因素。
臨床診斷標準
CDI 的臨床診斷需要一個適當的臨床表現，其中包括腹瀉（定義為在 24 小時內≥ 3 稀便），有或無腹痛，發燒或腸梗阻。有這些癥狀后，臨床醫生應該通過積極的化驗來尋找艱難梭菌或高度提示 CDI 的假膜。
需要注意的是，不同的大便化驗方法對 CDI 的診斷有不同的敏感性和特異性。糞便白細胞檢測對 CDI 的診斷是不敏感的。因為只有小于 30％的 CDI 患者會出現糞便白細胞陽性。
大便培養是最敏感的試驗。因此被認為是檢測艱難梭菌的金標準，但受到試驗時間的限制。雖然酶免疫測定（EIA）檢測由難辨梭狀芽孢桿菌產生的毒素 A 和 B 是一個快速測試。但它缺乏敏感性。酶免疫測定（EIA）檢測谷氨酸脫氫酶是很敏感的但特異性不強。這種方法可以作為一種篩選試驗。
聚合酶鏈反應（PCR）方法檢測基因 tcdB 是另一種診斷的金標準。與大便培養相比，該檢測方法展示了卓越的靈敏度，特異性和可靠性。PCR 檢測具有快速性。正是由于這一原因，該檢測方法得到了不同的實驗室的認可。
PCR 檢測艱難梭菌的重復率低。有一項研究對 15,000 多份糞便標本進行艱難梭菌 PCR 檢測，2 周左右進行首次試驗的重復率低，不到 13％。第一次試驗陰性，隨后的試驗為陽性的患者百分比非常低（7 天時為 2.7％，14 天時為 3.2％）。
最重要的一點是，只能在出現 CDI 癥狀和體征的患者中進行糞便試驗檢測艱難梭菌。那些雖然有艱難梭菌定植但不表現癥狀的患者不宜進行測試。對無癥狀患者進行治療可能會潛在地破壞腸道菌群。因此如無明顯收益，不建議對無癥狀患者進行治療。
胃酸抑制劑和 CDI
胃酸在 CDI 的發病機制中的作用是有爭議的。最近的數據表明，質子泵抑制劑或組胺 2（H2）受體阻滯劑具有潛在的保護作用。然而，胃酸是否能殺死梭狀芽孢存在爭議。此外，研究發現，在控制了重要的混雜因素后，使用 PPI 和 H2 受體阻滯劑不能升高 CDI 或 CDI 不良后果的風險。
因此，雖然美國食品和藥物管理局（FDA）最近發布抑制胃酸藥物會增加 CDI 風險的警告。但目前尚不清楚，抑酸藥物是否是 CDI 的獨立危險因素。有三個回顧性研究表明使用 PPI 的患者會增加復發 CDI 的風險。一個大型隨機對照試驗的亞組分析并沒有發現服用 PPI 和 H2 受體拮抗劑會增加 CDI 復發的發生率。
在一個基于人群的研究中，服用抑酸藥物的患者出現嚴重病情的可能性較高（34.2％對 23.6％），或嚴重 CDI 并發癥的可能性（4.4％對 2.6％）。然而，在多變量分析中控制了并發癥和年齡后，抑酸藥物的使用并不會增加嚴重 CDI，或嚴重 CDI 并發癥的發生率。此外，抑酸藥物的使用與治療失敗或復發的 CDI 無關。
因此，那些擁有使用抑制胃酸藥物絕對指征的 CDI 患者，這些藥物可以在治療 CDI 的過程中繼續進行。然而，如果沒有絕對指征，可考慮暫停這些藥物的使用。
治療方法
1、一般治療
支持治療是 CDI 治療的一個重要組成部分。任何腹瀉疾病的初始治療都應該是控制水，電解質平衡。初步穩定后，醫生應該對病情的嚴重程度進行評估，完成病人病史采集。抗胃腸蠕動劑，如毒品和洛哌丁胺應停止使用。因為這些藥物都與不良預后相關。
研究表明，廣譜抗生素的使用與治愈率的降低和復發率的增加有關。因此，廣譜抗生素最好停用。如果持續的抗生素治療是絕對必要的，應盡量選擇在最短的時間內使用有針對性的窄譜抗生素。應該根據細菌培養和藥敏試驗的結果來決定抗生素的使用。
對于老年人和病情嚴重的病人，臨床高度懷疑 CDI，可能在大便化驗結果未知的情況下使用經驗性抗生素治療。但大便化驗結果出來后這些藥物應該馬上停止。
感染控制的措施包括將病人隔離，使用手套和隔離衣，用肥皂和水洗手，以及使用含氯制劑進行消毒。在那些發病率很高的病區，醫院應在病房配備含有殺菌漂白劑的濕巾降低感染率和延長醫院獲得 CDI 病例的發生時間。預防感染的 CDI 的詳細指南詳見 SHEA 和 IDSA。
2、甲硝唑、萬古霉素和非達霉素
按照 IDSA /SHEA 的指南，首次感染或復發的輕中度 CDI 患者在沒有禁忌癥的情況下應使用甲硝唑治療。比較萬古霉素和甲硝唑治療 CDI 的隨機對照試驗證實了 CDI 的治愈率在 90％以上。甲硝唑和萬古霉素的療效并無顯著差異。
在這些試驗中的治療并非根據疾病的嚴重程度進行分層。甲硝唑是一種廉價，有效的治療，但其在 CDI 中的使用還未被 FDA 批準。在輕中度 CDI 中，口服甲硝唑（如 250-500 毫克，每天 3-4 次持續 10-14 天）等同于萬古霉素。
首次感染或復發的輕中度 CDI 的患者應該用甲硝唑治療。對于嚴重的疾病，如出現白細胞增多或腎功能不全，或者第二次或更多次的復發，萬古霉素應該是首選的治療方法。
對于出現重癥并發癥的 CDI 患者，指南推薦甲硝唑靜脈注射加大劑量萬古霉素，應密切進行臨床隨訪，以評估治療方案。對于不能服用口服藥物（如腸梗阻）的患者，萬古霉素應通過鼻飼管和 / 或灌腸等方式進行治療。在極少數情況下，如患者在一種以上的藥物治療方案下治療原發性 CDI 失敗，非達霉素可以是另一種治療手段。
3、長期萬古霉素治療
如果最初的 CDI 就使用萬古霉素，那么推薦錐形和脈沖療法或僅是脈沖療法。但是這些延長萬古霉素治療方案的建議還未在隨機對照試驗中進行了研究。在一個小型研究中，22 例復發性的 CDI 接受萬古霉素口服治療，錐形療法（劑量逐漸減量）21 天，脈沖療法 21 天。在 6 個月的中位隨訪時間中（范圍 2-12 個月），均無一例復發。
有一臨床試驗研究了益生菌輔助抗生素治療對一次或多次 CDI 復發的患者的療效。研究發現時間越長，錐形，脈沖萬古霉素療法比傳統療法更有效。接收了標準的 10-14 天療程患者的復發率為 54％，而錐形方案（逐漸降低劑量）的復發率為 31％，脈沖方案（每 2-3 天）的復發率為 14％。
4、其他藥物治療方案
CDI 的其他治療方法包括利福昔明，硝唑尼特，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），單克隆抗體，疫苗和微生態制劑。
利福昔明是一種胃腸道選擇性廣譜抗菌劑，對大多數革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌以及厭氧菌和需氧菌有活性。對難辨梭菌有良好體外抗菌活性。利福昔明不會明顯地改變腸道菌群。在小型臨床研究和病例報告中，利福昔明已被證明是治療 CDI 的有效藥物。
硝唑尼特是一種抗寄生蟲的藥物，也具有抗難辨梭菌的活性，并已被證明與甲硝唑和萬古霉素一樣有效。硝唑尼特尚未與其它藥物相比，并缺乏一個長期的安全性和有效性的研究。它適用于那些多次復發，不適用糞菌移植療法的患者。
免疫球蛋白治療復發性 CDI 的成功率各有不同。沒有隨機對照試驗顯示免疫球蛋白治療 CDI 的收益。IVIG 的作用機制為存在對艱難梭菌毒素 A 和毒素 B 的抗體。在一個大型，隨機，對照的試驗中，研究人員研究了用針對艱難梭菌毒素 A 和 B 單克隆抗體治療 CDI 的療效。在單克隆抗體組，CDI 復發率較低（7％對 25％）。一項 III 期研究正在進行，以進一步評估單克隆抗體治療 CDI 的安全性和有效性。
5、益生菌治療 CDI
益生菌治療 CDI 或預防 CDI 復發的臨床證據有限。在一些臨床試驗中，布拉酵母菌口服治療 CDI 的組合療法可降低 CDI 的復發。鼠李糖乳桿菌的隨機對照試驗并不能降低 CDI 的復發率。
各類研究表明，益生菌的治療成本高，有潛在不良事件，再加上缺乏明確的療效。這些藥物不推薦用于 CDI 的初次治療，但可考慮用于復發 CDI 的患者以防止復發。
6、糞菌移植（FMT）
抗生素的使用擾亂了正常的腸道菌群，并導致 CDI 發病率的增加。首次 CDI 在初始治療后出現復發的風險大約是 20-25％。如果繼續使用廣譜抗生素，那么復發率可進一步提高到 60％。
CDI 復發的病理生理涉及正常糞便菌群的持續破壞和宿主的免疫反應不足。標準 CDI 抗生素療法，如甲硝唑和萬古霉素會進一步破壞結腸微生物群落。而這微生物群落是平時抑制梭狀菌生長的主要手段。由于梭狀芽孢對 CDI 的抗生素治療耐藥，在治療結束后，這些芽孢可以重新成長，導致 CDI 的反復發作。
FMT 通過輸注來自健康捐贈者的糞便腸道微生物的液體懸浮液來恢復結腸菌群。
現有的文獻表明，糞便移植是安全和有效的。目前 FMT 治療超過 500 例復發性 CDI 無嚴重不良事件。 FMT 是多次 CDI 復發合適的治療方案，并可能是難治性中重度難辨梭菌腹瀉的有效治療方案。
美國食品藥物管理局最近宣布，用于治療 CDI 的 FMT 已通過研究性新藥申請，但這個后來改為使用知情同意過程，以確保潛在的風險的告知。FMT 還有幾個注意事項，其中包括供體的選擇（標準供體與相關捐助者），需要對供體應進行傳染病的篩選，大便制備技術的標準化，供體測試的保險報銷，FMT 的長期安全性和功效。
重度 CDI 以及嚴重的并發癥
重度 CDI 以及其嚴重的并發癥危險因素必須予以確定。這些因素包括年齡較大，合并癥的存在和同時使用某些藥物，如免疫抑制劑，抗生素，麻醉劑和抗蠕動藥物。其他特征還包括發燒的存在，嚴重腹痛和提示嚴重感染實驗室指標。這些實驗室指標包括白細胞計數的升高（≥15,000 / 微升），肌酐升高（≥1.5 倍基準以上）和白蛋白下降。
輕中度的 CDI 應該用甲硝唑治療。那些在治療前后出現 CDI 嚴重性指標的患者應用萬古霉素口服代替甲硝唑。此外，那些具有多重重度 CDI 以及其嚴重的并發癥危險因素的患者應口服萬古霉素，以防止并發癥的發生。
嚴重的 CDI 并發癥的臨床界定包括入住重癥監護病房，全身炎癥反應綜合征（SIRS），需要或不需要升壓藥的低血壓，腸梗阻或巨結腸癥，精神狀態改變，血清乳酸的升高或出現終末器官衰竭。這些患者應口服高劑量萬古霉素（500 毫克每日 4 次），靜脈注射甲硝唑來聯合治療。
明智的做法是進行腹部成像檢查，以評估這些患者是否存在巨結腸癥。如果有腸梗阻或巨結腸，除口服萬古霉素和甲硝唑靜脈外，還要用萬古霉素灌腸。
所有出現嚴重并發癥的 CDI 患者都應進行早期手術會診。手術治療可能包括回腸造口術或分流回路回腸造口術進行結腸內聚乙二醇和萬古霉素灌洗。CDI 的手術死亡率高。研究表明，早期的手術效果是比推遲手術效果要好。研究已經表明，術中聚乙二醇結腸灌洗，術后結腸萬古霉素沖洗，使患者的結腸保存率超過 90％。與結腸切除的歷史對照相比，這種手術方式能顯著改善生存率。
復發性 CDI 的療法
由于臨床試驗的貧乏，復發性 CDI 的治療仍然是一大挑戰。 CDI 復發的定義為 CDI 癥狀在消失 8 周后復發，大便化驗陽性。初次治療后 CDI 的復發風險為 20％，第三次治療后 CDI 的復發風險為 60％。
復發的風險與年齡，抗生素暴露，合并癥的存在和血清抗毒素 AIgG 的下降有關。首次復發和初治的療法相同，按嚴重程度進行分層。第二次復發的療法為是口服萬古霉素 6 周。
如果再出現復發，有幾種治療方案可供選擇。其中包括 FMT，其次是萬古霉素再加利福昔明或免疫球蛋白。雖然這幾種療法尚未在隨機臨床試驗中比較過，但糞便移植似乎是目前治療反復發作 CDI 的最成功療法。
1、初次復發治療方案
（1）輕中度：口服甲硝唑 500mg，每天三次，共 10-14 天。
（2）輕中度 CDI（對口服甲硝唑無反應 / 有重度 CDI 史）及重度 CDI：口服萬古霉素 125mg，每天四次，共 10-14 天。
2、第二次復發治療方案
口服萬古霉素逐漸減量維持 7 周：
（1）125mg，每天四次，共 14 天；
（2）125mg，每天兩次，共 7 天；
（3）125mg，每天一次，共 7 天；
（4）125mg，兩天一次，共 8 天；
（5）125mg，三天一次，共 15 天。
3、兩次以上復發治療方案
（1）TMT（糞菌移植）。
（2）口服萬古霉素 125mg，每天四次，共 14 天。接著非達霉素 400mg，每天兩次，共 14 天。
（3）靜脈注射免疫球蛋白，400mg/kg，每三周注射一次，共三次。
（4）口服萬古霉素加非達霉素聯合治療。
結論
在過去的十年中，無論是醫院還是社區獲得性 CDI 的發病率和嚴重程度顯著增加。一些新的 CDI 危險因素已被確定。基于 PCR 的檢測靈敏度高，但不推薦進行重復測試。對于反復腹瀉的病人，應反復檢驗以排除其他原因，如感染后腸易激綜合征。
嚴重程度不同的 CDI，治療方法不同。嚴重感染必須口服萬古霉素治療。復發性感染仍然是一個重大的挑戰。新的治療選擇，如 FMT 可能成為治療復發性 CDI 的中流砥柱。
