治療介入方面的問題
1. 對(duì)于臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）的患者（無論其是否能夠滿足確診的MS標(biāo)準(zhǔn)），啟動(dòng)疾病修飾藥物（disease-modifying drug，DMD）治療和不治療相比有什么獲益？
2. 對(duì)于復(fù)發(fā)緩解型MS和繼發(fā)進(jìn)展型MS而言，啟動(dòng)DMD治療和不治療相比有什么獲益？各種不同的DMD之間有何差別？
3. 對(duì)于原發(fā)進(jìn)展型MS而言，啟動(dòng)DMD治療和不治療相比有什么獲益？
建議1 所有的DMD都應(yīng)該僅僅在有符合如下要求的醫(yī)療中心提供：①對(duì)患者有合適的監(jiān)測(cè)；②能做出綜合評(píng)估；③能發(fā)現(xiàn)副作用并迅速做出處理（專家共識(shí)，即尚無足夠證據(jù)支持）
建議2 對(duì)CIS患者以及異常MRI提示MS但尚不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可應(yīng)用干擾素和醋酸格拉替雷（強(qiáng)烈推薦）
建議3 對(duì)于活動(dòng)的復(fù)發(fā)緩解型MS患者，即有臨床復(fù)發(fā)和/或MRI活動(dòng)期表現(xiàn)（活動(dòng)病灶，強(qiáng)化病灶；至少每年一次的評(píng)估中出現(xiàn)新的或者明確增大的T2病灶），建議早期應(yīng)用DMD；這其實(shí)已經(jīng)包括了符合檔期MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的CIS（強(qiáng)烈推薦）
建議4 對(duì)于活動(dòng)的復(fù)發(fā)緩解型MS，在較多可用藥物（干擾素β-1b，干擾素β-1a[皮下注射，肌肉注射]，聚乙二醇干擾素β-1a，醋酸格拉替雷，特立氟胺，富馬酸二甲酯，克拉屈濱，芬戈莫德，達(dá)利珠單抗，那他珠單抗，阿侖單抗）中從中效到高效如何選擇應(yīng)基于如下幾點(diǎn)，并且需和患者進(jìn)行討論：①患者的臨床特點(diǎn)和共患病情況；②疾病的嚴(yán)重性/活動(dòng)情況；③藥物安全性；④藥物的易獲取性（專家共識(shí)）
建議5 對(duì)活動(dòng)的繼發(fā)進(jìn)展型MS考慮應(yīng)用干擾素β-1a（皮下注射）或者干擾素β-1b時(shí)，需和患者討論，充分考慮到并不確切的效果以及這些藥物的安全性以及患者對(duì)藥物的耐受性（一般推薦）
建議6 對(duì)活動(dòng)的繼發(fā)進(jìn)展型MS考慮應(yīng)用米托蒽醌時(shí)，需和患者討論，充分考慮到藥物的效果，特別是這些藥物的安全性以及患者對(duì)藥物的耐受性（一般推薦）
建議7 對(duì)于原發(fā)進(jìn)展型MS可考慮使用ocrelizumab（該建議正在等待EMA的決定）（一般推薦）
建議8 務(wù)必翻閱藥品說明書，充分了解劑量，特別警告和使用注意事項(xiàng)，禁忌癥等，注意副作用和潛在危害的監(jiān)測(cè)（專家共識(shí)）
臨床管理的問題
4. 對(duì)于應(yīng)用DMD治療的復(fù)發(fā)型MS而言，是否早期疾病活動(dòng)的出現(xiàn)（復(fù)發(fā)和/或殘疾進(jìn)展和/或MRI提示病灶活動(dòng)在6月內(nèi)/12月內(nèi)）預(yù)示著未來殘疾的風(fēng)險(xiǎn)升高？
5. 對(duì)于應(yīng)用DMD治療的MS患者而言，是否需要定期MRI檢查來監(jiān)控治療反應(yīng)和安全性？
建議9 對(duì)于已經(jīng)治療的患者進(jìn)行疾病進(jìn)展的評(píng)估時(shí)，應(yīng)綜合臨床資料以及MRI結(jié)果（一般推薦）
建議10 當(dāng)對(duì)應(yīng)用DMD進(jìn)行治療的患者進(jìn)行治療反應(yīng)的監(jiān)控時(shí)，治療起始6個(gè)月內(nèi)需進(jìn)行一次頭顱MRI作為標(biāo)準(zhǔn)參照，將與其后的磁共振（通常為治療開始后12個(gè)月的磁共振）進(jìn)行對(duì)比；根據(jù)以下兩方面的因素來調(diào)整磁共振復(fù)查時(shí)機(jī)：①藥物作用的機(jī)理（特別是起效的速度）；②疾病活動(dòng)性（包括臨床和MRI評(píng)估）（專家共識(shí)）
建議11 當(dāng)對(duì)DMD治療的患者進(jìn)行治療反應(yīng)的監(jiān)控時(shí)，首選的MRI方案為觀察是否有新的T2病灶的出現(xiàn)或者明確增大的T2病灶，補(bǔ)充方案為觀察是否有釓造影劑增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)；做出這種評(píng)估需要：①高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)的MRI掃描；②需要由有MS經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生閱片（專家共識(shí)）
建議12 當(dāng)對(duì)DMD治療的患者進(jìn)行藥物安全性監(jiān)控時(shí)，先完善一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的頭顱MRI作為基線參考：①對(duì)于罹患進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）低風(fēng)險(xiǎn)的患者每年行一次MRI檢查；②高PML風(fēng)險(xiǎn)的患者（JC病毒陽性，那他珠單抗治療周期超過18個(gè)月）應(yīng)更頻繁地行MRI檢查（每3-6月一次）；③對(duì)于高PML風(fēng)險(xiǎn)的需要換藥的患者，在原先的治療方案停止時(shí)和新治療方案開始后都應(yīng)行MRI檢查（專家共識(shí)）
6. 對(duì)于應(yīng)用干擾素或醋酸格拉替雷治療并且有早期疾病活動(dòng)證據(jù)（復(fù)發(fā)和/或殘疾進(jìn)展和/或MRI提示活動(dòng)在6月內(nèi)/12月內(nèi)）的復(fù)發(fā)型MS患者，是選擇干擾素和醋酸格拉替雷之間轉(zhuǎn)換還是考慮更換為其他更有效的藥物？
建議13 對(duì)于應(yīng)用干擾素或醋酸格拉替雷治療并且有疾病活動(dòng)證據(jù)（參照問題4和5的推薦評(píng)估）的患者應(yīng)使用更有效的藥物（強(qiáng)烈推薦）
建議14 當(dāng)需要決定換用哪一種藥物時(shí)，應(yīng)和患者針對(duì)如下方面進(jìn)行討論：①患者臨床特征和共患病；②藥物安全性；③疾病的嚴(yán)重程度/活動(dòng)情況（專家共識(shí)）
7. 對(duì)于停止服用高度有效性藥物的復(fù)發(fā)型MS患者，其疾病活動(dòng)是否有反復(fù)（return）和/或反彈（rebound）的風(fēng)險(xiǎn)（疾病復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展和/或MRI活動(dòng)病灶的風(fēng)險(xiǎn)增加）？
8. 對(duì)于停止服用高度有效性藥物的復(fù)發(fā)型MS患者，進(jìn)一步治療的獲益有哪些？
建議15 當(dāng)停用一個(gè)高度有效的藥物時(shí)，無論是因?yàn)樗幬餆o效或者安全方面問題，都應(yīng)該考慮開始使用另一個(gè)高度有效的藥物；當(dāng)開始這個(gè)新藥治療時(shí)，需要考慮如下幾個(gè)方面：①疾病的活動(dòng)性（臨床或MRI），因?yàn)榛顒?dòng)程度越高，開始一個(gè)新藥的治療越迫切；②舊藥的半衰期和生物學(xué)特點(diǎn)；③疾病重新開始活動(dòng)甚至反彈的潛在可能性（特別是那他珠單抗）（專家共識(shí)）
建議16 在做治療決策時(shí)，需要考慮停藥時(shí)疾病重新開始活動(dòng)甚至反彈的可能性，特別是那他珠單抗（一般推薦）
9. 對(duì)于應(yīng)用DMD治療并且長(zhǎng)期處于穩(wěn)定階段的復(fù)發(fā)型MS而言，繼續(xù)治療較停藥而言有哪些獲益？
建議17 如果患者病情穩(wěn)定且沒有安全性和耐受性方面的問題，則考慮繼續(xù)應(yīng)用DMD治療（一般推薦）
10. 對(duì)于應(yīng)用DMD治療的女性MS而言，若想要懷孕或出現(xiàn)非計(jì)劃懷孕，應(yīng)如何制定治療方案？
建議18 應(yīng)告知所有可能懷孕的婦女，DMT在孕期是不被允許使用的，除了醋酸格拉替雷20mg/ml（專家共識(shí)）
建議19 對(duì)于備孕女性，如果有疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，則考慮應(yīng)用干擾素或醋酸格拉替雷直到確認(rèn)懷孕；在一些非常特殊的（活動(dòng)性）病例中，孕期繼續(xù)治療也是可以考慮的（一般推薦）
建議20 對(duì)于持續(xù)疾病活動(dòng)度高的女性患者，一般建議推遲懷孕；對(duì)于仍要懷孕或者意外懷孕的患者：①對(duì)潛在影響進(jìn)行全面討論之后，在整個(gè)孕期使用那他珠單抗或可考慮；②對(duì)于計(jì)劃懷孕的活動(dòng)度高的患者，阿侖單抗是一個(gè)可選的治療方案，但最后一次用藥到懷孕之間必須要有4個(gè)月的間隔（一般推薦）
[參考文獻(xiàn)]
Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, Siva A, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F.ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis.Eur J Neurol. 2018 Feb;25(2):215-237.
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