多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病，病變主要累及白質。其病因尚不明確，可能與遺傳、環境、病毒感染等多種因素相關。MS病理上表現為CNS多發髓鞘脫失，可伴有神經細胞及其軸索損傷，MRI上病灶分布、形態及信號表現具有一定特征性。MS病變具有時間多發（DIT）和空間多發（DIS）的特點。PS:相信我！這是一篇值得你收藏，反復學習的文章！
MS的臨床分型
MS好發于青壯年，女性更為多見，男女患病比例為1:1.5-1:2。CNS各個部位均可受累，臨床表現多樣。其常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等。臨床分型如下：
（1）復發緩解型MS：此型疾病表現為明顯的復發和緩解過程，每次發作后均基本恢復，不留或僅留下輕微后遺癥。MS患者80％-85％最初病程中表現為本類型。
（2）繼發進展型MS：約50％的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有復發緩解，呈緩慢進行性加重過程。
（3）原發進展型MS：此型病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復發過程。約10％的MS患者表現為本類型。
（4）其他類型：根據MS的發病及預后情況，有以下2種少見臨床類型作為補充，其與前面國際通用臨床病程分型存在一定交叉。
? 良性型MS：少部分MS患者在發病15年內幾乎不留任何神經系統殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響。目前對良性型MS無法做出早期預測。
? 惡性型MS：又名爆發型MS或Marburg變異型MS，疾病呈爆發起病，短時間內迅速達到高峰，神經功能嚴重受損甚至死亡。
MS的診斷
①應以客觀病史和臨床體征為基本依據；
②應充分結合各種輔助檢查特別是MRI與腦脊液（CSF）特點，尋找病變的空間多發與時間多發證據；
③需排除其他可能疾病。
此外，除滿足以上3項條件外，應盡可能尋找電生理、免疫學等輔助證據。
在考慮MS診斷時，所有患者均應行頭部MRI檢查。目前推薦應用1.5T及以上場強MRI掃描儀；頭部基本序列應該包括平掃（2D矢狀面FLAIR序列，2D橫斷面T1、T2、DWI）及增強（橫斷面T1）；掃描層數為全腦覆蓋（約30-32層），層厚4mm；中心定位線為平行胼胝體膝部、壓部下緣連線；推薦注射造影劑后延遲5min做增強掃描。
有條件的單位，除DWI外，推薦其他所有序列的MRI檢查采用3D掃描后薄層重建。脊髓MRI檢查對于所有患者并非必要，但在脊髓受累為首發癥狀、原發性進展性病程以及在MS少見的人群（老年人或亞種人群）中考慮MS，或者需要進一步資料增加診斷的可靠性時，應行脊髓MRI檢查。推薦序列包括矢狀面T1、T2，連續橫斷面T1、T2，以及增強后矢狀面、橫斷面T1。
（1）成人MS
推薦使用2017年McDonald MS診斷標準，其適合于典型發作MS的診斷，以往2001年、2005年及2010年McDonald MS診斷標準同樣適用。
對于存在NMO譜系疾病可能的人群，如脊髓受累超過3個椎體節段以上、典型第三腦室周圍器官（CVO）受累癥狀、顱內缺乏典型MS病變、嚴重視神經炎、合并多項自身免疫疾病或相關抗體陽性者，包括復發性長節段性橫貫性脊髓炎和復發性視神經炎等疾病，MS應與其進行鑒別。建議疾病急性復發期及免疫治療前進行血清水通道蛋白4（AQP4）抗體的檢測。
2017年版McDonald MS診斷標準對CSF的診斷價值作了更新，強烈建議下列情況下進行CSF檢查：
臨床和MRI證據不足以支持MS的診斷，尤其是考慮開始治療時；
發病癥狀不典型，包括進展性病程（PPMS）；
臨床、影像學和實驗室檢查不符合典型的MS；
MS少見人群（如兒童、老年人和非白種人）。亞洲國家（包括中國）MS患者CSF寡克隆區帶陽性率低于白種人，其在亞洲MS中的診斷價值仍有待更多研究證實。
（2）兒童MS
兒童MS中95％為RRMS，80％與成人MS特點相似，其MRI相關空間多發、時間多發標準同樣適用；但約15％-20％的兒童MS，尤其是小于11歲的患兒，疾病首次發作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（ADEM）過程，所有MS患兒中約10％-15％可有長節段脊髓炎的表現，推薦對患兒進行動態MRI隨訪，當觀察到新的、非ADEM樣發作方可診斷MS。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體在兒童MS檢出率高于成人MS。
（3）臨床孤立綜合征（clinical isolated syndrome，CIS）
CIS系指由單次發作的CNS炎性脫髓鞘事件組成的臨床綜合征。臨床上既可表現為孤立的視神經炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個解剖部位受累后導致的臨床事件，亦可出現多部位同時受累的復合臨床表現。其常見的臨床表現有視力下降、肢體麻木、肢體無力、尿便障礙等；病變表現為時間上的孤立，并且臨床癥狀持續24h以上。
神經系統查體、影像（MRI或視覺相干斷層成像）或神經生理學檢查（視覺誘發電位）所示應與CIS的解剖位置相對應。臨床應當謹慎將僅有患者主觀改變的癥狀作為當前或以前的疾病發作證據。一半以上的歐美CIS患者最終發展為MS。
CIS的臨床表現與預后密切相關，預后良好者多表現為：僅有感覺癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒有活動障礙，MRI表現正常。預后較差者往往表現為：多病變，運動系統受累，不完全緩解，有大病變者。
（4） 放射學孤立綜合征（RIS）
患者無神經系統表現或其他明確解釋，MRI中出現強烈提示MS的表現時，可考慮為RIS。目前多數專家認為，需要臨床受累才能診斷MS，而一旦發生典型RIS，既往時間和空間多發性的MRI證據即能夠支持MS的診斷。大約1/3 RIS患者發病后5年內能夠診斷MS，通常為RRMS。
MS的鑒別診斷
對于早期的MS，尤其應注意與其他臨床及影像上同樣具有時間多發和空間多發特點的疾病進行鑒別，盡可能完善實驗室及其他相關輔助檢查，如AQP4抗體、其他自身免疫相關抗體篩查，排除其他疾病可能，切忌僅憑腦室周圍多發長T2信號就片面做出MS診斷。
MS的治療
對于MS應該在遵循循證醫學證據的基礎上，結合患者的經濟條件和意愿，進行早期、合理治療。MS的治療分為：（1）急性期治療；（2）緩解期治療：即疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）；（3）對癥治療；（4）康復治療。本文中研究證據及治療推薦分級，均參考美國神經病學會針對免疫修正治療中的分級。
治療目標：
MS的急性期治療以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發癥為主要目標。
適應證：
并非所有復發均需處理。有客觀神經缺損證據的功能殘疾癥狀，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等方需治療。輕微感覺癥狀無需治療，一般休息或對癥處理后即可緩解。
主要藥物及用法：
? 糖皮質激素（以下簡稱“激素”）：一線治療。
1）研究和推薦級別：幾項研究證實，激素治療期內能促進急性發病的MS患者神經功能恢復（I級推薦），但延長激素用藥時間對神經功能恢復無長期獲益（II級推薦）。
2）治療原則：大劑量，短療程。
3）推薦用藥方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療（A級證據，I級推薦），具體用法如下：
a.成人從1g/d開始，靜脈滴注3-4h，共3-5d，如臨床神經功能缺損明顯恢復可直接停用。
如臨床神經功能缺損恢復不明顯，可改為口服醋酸潑尼松或潑尼松龍60-80mg，1次/d，每2d減5-10mg，直至減停，原則上總療程不超過3-4周。
若在減量的過程中病情明確再次加重或出現新的體征和（或）出現新的MRI病變，可再次給予甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。
b.兒童按體質量20-30mg/（kg·d），靜脈滴注3-4h，1次/d，共5d，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續給予口服醋酸潑尼松或潑尼松龍，1mg/（kg·d），每2d減5mg，直至停用。
口服激素減量過程中，若出現新發癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。激素治療的常見不良反應包括電解質紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質疏松，股骨頭壞死等。
? 血漿置換：二線治療。急性重癥或對激素治療無效者可于起病2-3周內應用5-7d的血漿置換（D級證據，III級推薦）。
? IVIG：缺乏有效證據，僅作為一種備選治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女不能應用激素治療的成人患者或對激素治療無效的兒童患者。推薦用法為：靜脈滴注0.4g/（kg·d），連續用5d為1個療程，5d后，如果無效，則不建議患者繼續使用，如果有效但療效不是特別滿意，則可繼續每周用1d，連用3-4周。
注意鑒別假復發：
假復發是指在感染或其他導致體溫升高的狀態、壓力或疲勞下出現神經系統異常癥狀，但查體無新體征、影像學檢查無客觀病灶的現象。典型假復發癥狀一般持續＜24h，但個別情況下（如感染未控制、持續處于高溫狀態、長時間壓力較大和長期睡眠剝奪等），也可持續超過24h。治療上除消除引起假復發的誘因外，無須其他治療。
治療目標：
MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進展為主要目標，推薦使用DMT治療。
主要藥物及用法：
國際上現已經批準上市的DMT藥物共有13種。目前中國食品藥品監督管理局已經批準國內上市的DMT藥物有口服特立氟胺（teriflunomide）和注射用重組人β-1b干擾素。
? 特立氟胺：為DMT中的一線口服治療藥物。
1）推薦意見：已確診的復發型MS患者（RRMS和有復發的SPMS患者）可給予特立氟胺治療。
2）治療原則：早期、長期。
3）推薦用法：中國患者推薦14mg，口服，1次/d。
4）常見不良反應及處理：常見不良反應為腹瀉、嘔吐、頭發稀疏、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高。腹瀉和嘔吐可適當給予對癥處理。重度肝損傷患者不應給予特立氟胺治療。
開始治療前，應檢測患者ALT和膽紅素水平，開始治療后，應每月監測ALT水平，至少持續6個月。因特立氟胺具有潛在致畸性，因此，妊娠或正在計劃妊娠患者禁用特立氟胺。特立氟胺可以通過藥物加速消除程序，在11d內達到風險最小的血藥濃度（0.02mg/L）。
開始用藥前，育齡女性應行妊娠試驗，陰性者方可開始用藥。開始治療后，發現妊娠的患者或者計劃妊娠的女性和男性患者應停用特立氟胺，并連續11d采用考來烯胺或活性炭粉治療，以加速藥物清除，血清特立氟胺濃度＜0.02mg/L之前應避免妊娠。
? 注射用重組人β-1b干擾素：為DMT中的一線治療藥物。
1）推薦意見：①有可能發展為MS的高危CIS（不滿足MS診斷標準但MRI病灶高度提示MS）或已確診的RRMS或仍有復發的SPMS患者可給予注射用重組人β-1b干擾素治療（I級推薦）。②注射用重組人β1b干擾素對臨床無復發的SPMS患者的療效不清（IV級推薦）。
2）治療原則：早期、序貫、長期。推薦用法：推薦劑量為250μg，皮下注射，隔日1次。起始劑量為62.5μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5μg，直至推薦劑量。
3）常見不良反應及處理：①注射部位反應：常見，嚴重者甚至可引起注射局部壞死。注射前30min將藥物從冰箱取出、用藥前后冰敷、變更注射部位、注射部位皮膚避免直接日照和加強無菌注射技術等可有效改善注射部位反應。②流感樣癥狀：常見于首次注射或增加劑量時。隨著注射時間的延長，流感樣癥狀可逐漸減輕直至完全消失。應從小劑量開始、睡前給藥和適當應用解熱鎮痛類藥物（如對乙酰氨基酚、布洛芬等）可改善流感樣癥狀。應注意避免常規使用對乙酰氨基酚，因其可能增加注射用重組人β1b干擾素相關肝功異常的發生。③無癥狀肝功能異常：多為一過性，減量或停藥后可恢復正常。應注意定期監測肝功能。④其他：部分患者還可出現白細胞減少和甲狀腺功能異常，應注意定期監測血常規和甲狀腺功能，推薦開始用藥的前6個月每月進行檢查。
? 阿侖珠單抗（Alemtuzumab）：在RRMS患者中評價阿侖珠單抗12mg/d的2項研究（CARE-MS1和CARE-MS2，A級證據）中，證明了阿侖珠單抗的療效。
1）推薦意見：已確診的復發型MS患者（RRMS和有復發的SPMS患者）可給予阿侖珠單抗治療。
2）推薦用法：12mg/d，靜脈輸注，持續2個療程。首個療程：12mg/d，連續5d（總劑量60mg）。第二療程：首個療程12個月后，給予12mg/d，連續3d（總劑量36mg）。
3）主要不良反應及處理：主要不良反應為輸液反應、感染和自身免疫性疾病。為了監測潛在嚴重不良作用的早期體征，在治療基線時和末次治療后48個月進行下述定期實驗室檢查：①全血細胞計數（CBC）及其分類計數（治療開始前和隨后每月1次）。②血清肌酐水平（治療開始前和隨后每月1次）。③尿液分析與尿細胞計數（治療開始前和隨后每月1次）。④甲狀腺功能檢查，如促甲狀腺激素（TSH）水平測定（治療開始前和隨后每3個月1次）。⑤進行基線和每年1次的皮膚檢查，以監測黑素瘤。
? 米托蒽醌（mitoxantrone）：第一個被FDA批準用于治療MS的免疫抑制劑。
1）推薦意見：幾項研究證實，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的復發率（II級推薦）；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病進展（III級推薦），但由于其嚴重的心臟毒性和白血病等不良反應，建議用于快速進展、其他治療無效的患者（II級推薦）。
2）推薦用法：8-12mg/m2，靜脈注射，每3個月1次，終身總累積劑量限制在104mg/m2以下，療程不宜超過2年。
3）主要不良反應及處理：主要不良反應為心臟毒性和白血病，2010年一項系統性綜述顯示應用米托蒽醌治療，心臟收縮功能障礙、心力衰竭和急性白血病的發生風險分別為12.0％、0.4％和0.8％。使用時應注意監測其心臟毒性，每次注射前應檢測左室射血分數（LVEF），若LVEF＜50％或較前顯著下降，應停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發效應，整個療程結束后，也應定期監測LVEF。
治療策略：
? DMT應在能給患者提供隨訪、評估、監測藥物不良反應及毒性作用和及時妥善處理治療中問題的臨床機構開展。
? 對于不滿足MS診斷標準但MRI病灶高度提示MS的CIS患者給予注射用重組人β1-b干擾素治療。
? 活動性RRMS患者（復發或MRI檢查發現強化病灶、新發T2病灶或原T2病灶容積增大）應盡早開始DMT。
? 對于仍有復發的SPMS患者，在充分溝通藥物療效的不確定性、安全性和耐受性后可給予注射用重組人β-1b干擾素或米托蒽醌治療。
治療評價：
患者在接受正規DMT過程中，疾病出現頻繁復發或病情惡化（＞3次/年），EDSS評分在1年內增加1分以上或顱內活動病變數量較前明顯增加，界定為治療無效或失敗。評價治療失敗的最短治療時間為6-12個月。
妊娠期和哺乳期治療：
? 對于MS患者，因妊娠期有雌激素的保護作用，故不反對患者妊娠，但應向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物均不建議在妊娠期應用。
? 對于計劃妊娠但復發風險較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認妊娠前；對于計劃妊娠但復發風險非常高的患者，可考慮整個妊娠期間應用醋酸格列默或干擾素（弱推薦）治療。
? 對于病情持續高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅持妊娠或計劃外妊娠患者，在充分討論潛在風險后，可考慮整個孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個月定期嚴格隨訪的患者，阿倫珠單抗亦可作為計劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。
? 哺乳期患者，由于其沒有了雌激素的保護，有可能進入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產后應盡早開始DMT治療，以預防復發。
（1）痛性痙攣
可應用卡馬西平、替扎尼定、加巴噴汀、巴氯芬等藥物治療。
（2） 慢性疼痛、感覺異常等
可用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）類藥物治療。
（3） 抑郁、焦慮
可應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導治療。
（4） 乏力、疲勞（MS患者較明顯的癥狀）
可用莫達非尼、金剛烷胺治療。
（5）震顫
可應用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物治療。
（6）膀胱直腸功能障礙
配合藥物治療或借助導尿等處理。
（7）性功能障礙
可應用改善性功能藥物等治療。
（8） 認知障礙
可應用膽堿酯酶抑制劑等治療。
MS的康復治療同樣重要。對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應早期在專業醫生的指導下進行相應的功能康復訓練。
在對疾病的認識上，醫務工作者應耐心對患者及親屬進行宣教指導，強調早期干預、早期治療的必要性，合理交代病情及預后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。
醫務工作者還應在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括避免預防接種，避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，作息規律，適量運動，補充維生素D等。
來源：中國免疫學會神經免疫分會，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組.多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2018(06):387-394.
這位仁兄，我看你學得拍案叫絕，茅塞頓開，酣暢淋漓，必定是人中龍鳳！何不點個贊，轉發一下，以抒聞道解惑之胸臆？
