5月17日，在第十屆全國疑難及重癥肝病大會上，我國香港大學司徒偉基教授交流了一項大會發言《在2項大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋（TAF）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療長達4年的慢性乙型肝炎患者中肝細胞癌的發生率和臨床特征》[1]，研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細胞癌發生率不同，丙酚替諾福韋（TAF）組在數值上更低（但無統計學意義）。詳細內容介紹如下。
試驗設計
2項大型全球3期研究共納入了1298例初治或經治慢性乙型肝炎患者，將其隨機分配（2:1），分別給予丙酚替諾福韋（TAF） 25 mg，每日一次，或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF） 300 mg，每日一次治療。最初計劃雙盲階段為期3年（144周），隨后開放標簽，所有患者給予丙酚替諾福韋（TAF）治療至第8年（第384周）。約40%的患者在第96周時開放標簽，接受了丙酚替諾福韋（TAF）治療。
主要研究結果和發現
治療4年期間，共有16例患者發生肝細胞癌，丙酚替諾福韋（TAF）組7/866例（0.8%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組9/432例（2.1%），P=0.062。其中，雙盲階段有10例患者（0.8%）發生肝細胞癌：丙酚替諾福韋（TAF）組4/866例（0.5%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組6/432例（1.4%）（P=0.092），圖1。
圖1. 雙盲階段兩個治療組的肝癌發生率
總體來看，發生肝細胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型，絕大部分為經治患者（僅1例除外）。大多數患者有肝硬化和（或）FibroTest評分提示有進展期纖維化或肝硬化。兩個治療組發生肝細胞癌患者的基線特征基本相似，但富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組患者有肝硬化病史者更多，且發生肝細胞癌的中位時間較短。
雙盲階段發生肝癌的這10例患者在治療96周時多數（60%）都檢測不到病毒（HBV DNA＜29 IU/mL），但僅有1例（10%）患者的轉氨酶（ALT）水平正常（按美國肝病學會2016標準，正常值為男性＜30 U/L，女性＜19 U/L），如圖2。
圖2. 雙盲階段發生肝癌的患者的治療應答
開放標簽階段，丙酚替諾福韋（TAF）組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組各有3例患者發生肝細胞癌，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的3例肝細胞癌均發生于開放標簽[換用丙酚替諾福韋（TAF）]后48周內。這些患者在治療48周時病毒水平都已轉陰，但直到治療96周，也僅有1例患者轉氨酶水平恢復正常。
結論與討論
乙肝抗病毒治療的終極目標之一是減少肝癌的發生，因此不同口服抗病毒藥物治療后，肝癌的發生率是否存在差異，一直是臨床關注的話題。在剛剛結束的EASL年會上，我國香港學者，報告了一項大樣本研究[2]（樣本量近三萬例），數據顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的肝癌風險低于恩替卡韋治療。
圖3. 中國香港研究富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）治療的5年肝癌累積發生率
而本研究提示，丙酚替諾福韋（TAF）治療治療4年的肝癌發生率在數值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），無統計學意義。
越來越多的研究提示，不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風險的作用存在差異。這種差異與HBV DNA和HBsAg的水平進一步下降有關，同時也與ALT復常，特別是在治療早期的ALT復常相關[3-5]。ALT早期復常與肝硬化、肝癌風險顯著下降可能相關。本研究雙盲階段，尚有40%發生肝細胞癌的患者HBV DNA沒有達到29 IU/mL，90%的肝癌患者轉氨酶異常（AASLD標準男性<30 U/L,女性<19 U/L）,表現出與其他研究一致的趨勢。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，丙酚替諾福韋（TAF）治療可取得更高的ALT復常率（圖4）。
圖4. 全球III期試驗中丙酚替諾福韋（TAF）與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的復常率
參考文獻：（可上下滑動查看）
1.Way-Kay Seto, Maria Buti, Young Suk Lim, et al. 在2項大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋 (TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細胞癌(HCC)的發生率和臨床特征. 第十屆全國疑難及重癥肝病大會.
2.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03.
3.Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.
4.Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.
5.Yip CF, Wong GL, Tse YK,?et al. Does early on-treatment ALT normalization reduce the risk of HCC in patients with chronic hepatitis B? – A territory-wide study of 21,182 subjects. APASL2018. YIA-C-05.
6.Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis. 2017;65:15-21.
（來源：《國際肝病》編輯部）
