基于流行病學研究的
全新治療策略
一項有望預防阿爾茨海默病的基因療法臨床試驗即將啟動。
阿爾茨海默病是受遺傳和環境等多種因素影響的復雜性疾病，自1906年AD被首次發現并命名以來已有百余年，其致病原因和發病機制仍未得到充分闡明。正因為如此，阿爾茨海默氏癥已經成為一個價值數十億美元的“賭局”，全球藥企與患者在這場賭局中屢屢虧損。迄今為止，臨床上針對AD的藥物僅能緩解患者的部分癥狀，無法阻止疾病的進一步惡化。據統計，針對阿爾茨海默病的藥物研發失敗率高達99.6%。目前，淀粉樣蛋白致病假說是阿爾茨海默病藥物開發的主要前提，但基于此的臨床試驗均未獲得成功。今年1月份，羅氏取消了兩項針對一種旨在清除β淀粉樣蛋白斑塊的抗體的重大研究，這無疑是對該假說的又一記重擊。
基于流行病學研究的
全新治療策略
盡管阿爾茨海默病藥物研發之路困難重重，科研工作者并未放棄努力。美國紐約市的一個科研團隊稱，他們將于5月初開展針對AD的一項全新的基因治療臨床試驗。該策略基于25年前的一項研究發現。上世紀90年代，杜克大學的研究人員開始尋找附著在淀粉樣斑塊上的蛋白。在此過程中，他們發現了由APOE基因編碼的蛋白apolipoprotein-e。APOE有3種等位基因：APOE2、APOE3和APOE4。通過對121名阿爾茨海默病患者進行基因測序，他們發現APOE4等位基因型在患者中極為常見。盡管該基因的功能尚未完全闡明（參與膽固醇和脂質的運輸），但它能增加患病風險仍然是毋庸置疑的。后續的分子流行病學研究表明，APOE2等位基因非常罕見，具有一定的神經保護作用，即使攜帶該基因的一個拷貝也使個體患阿爾茲海默病的風險降低40%；APOE3是一種最常見的等位基因，即野生型，不影響患病風險；而APOE4等位基因則會顯著增加阿爾茲海默病的患病風險，且具有等位基因劑量依賴性，即擁有一個拷貝的APOE4基因會使個體的患病風險加倍，擁有兩個拷貝APOE4的個體患病風險高達平均水平的12倍。對于天生攜帶兩個高風險等位基因拷貝的人來說，只要他們活得足夠久，患AD幾乎是必然的。而對于攜帶一個拷貝APOE4和一個低風險等位基因APOE2的人來說，他們的患病風險與普通人群沒有顯著差異，這表明保護性等位基因能夠抵消風險等位基因的影響。
基于以上情況，這項由曼哈頓威爾康奈爾醫療中心Ronald Crystal領導的臨床試驗提出了新的治療策略，向攜帶有致病等位基因型APOE4的患者大腦內注入大劑量的非致病等位基因APOE2。如果該療法能夠減緩阿爾茨海默病患者的疾病進程，將可能進一步找到預防阿爾茨海默病的方法。這不僅是對抗AD的新策略，也是一種全新的基因療法。目前，大多數的基因療法依靠病毒載體將治療基因導入人體細胞，通過替換單一缺陷基因治療血友病等罕見疾病。然而，常見疾病是多種致病基因共同作用的結果，基因治療對此并非行之有效的手段。再生醫學聯盟稱，目前尚未開展任何針對阿爾茨海默病患者的基因治療臨床試驗。因此，賓夕法尼亞大學醫學院教授Kiran Musunur認為，這項臨床試驗代表了一種新的基因療法，其目的并不在于治愈，而在于“降低健康人群未來患病的風險”。
這一計劃的獨特之處在于避開了關于阿爾茨海默病真正病因的爭論，而從基因角度考慮。Crystal介紹說，他的策略不依賴于對真正病因的全面了解，“阿爾茨海默病吸引我們的原因是它的遺傳流行病學證據非常明顯。”他說，“那么，我們是否能夠讓大腦充滿APOE2？既然我們有條件去做這件事，為什么不呢？它能夠繞開疾病機理的難題。”
從理論到臨床
該基因療法已在猴子和小鼠模型中進行，在接受治療的小鼠大腦中，淀粉樣蛋白聚集顯著減少。目前，維爾康奈爾醫療中心正在尋找攜帶兩個拷貝的高風險等位基因，且臨床上已經出現記憶力衰退或已確診為阿爾茨海默病的患者。Crystal說，大約一個月之后，數十億攜帶APOE2等位基因的病毒將被注射到第一批志愿者的脊髓中。基于猴子的實驗結果，他預計病毒載體能夠將該保護性等位基因傳送至患者大腦的每個細胞。“理論上是可行的，”Crystal補充道，“但是否在人體中起作用，又是另一回事了。”
目前，紐約的研究還處于初步階段，Crystal說他的團隊還需要確認病毒載體能夠表達足夠多的有功能的ApoE2蛋白。醫生將會抽取患者的脊髓液，檢測是否含有預期的兩種混合蛋白——原有的APOE4以及相同或更高水平的APOE2。
當人們開始忘記名字，忘記車鑰匙放在哪里的時候，他們的大腦早已經過了十幾年的改變。這意味著這些參加臨床試驗的患者不能對療效抱有太大的期望，對他們來說，可能為時已晚。
盡管如此，阿爾茨海默病藥物發現基金會還是拿出300萬美元經費支持Crystal的這項研究，為目前之最。“我們還不知道將來會發生什么，”基金會助理主任Nick McKeehan說，“但這是一塊墊腳石。也許我們需要盡早對患者進行治療。該研究為這類治療開創了先河。”
這項研究最終希望，攜帶風險等位基因的中年人可以進行一次基因調整。即使這樣只能稍微減緩大腦發生病變的速度，隨著時間的推移也許能起到預防的作用。
“阿爾茨海默病是世界上最令人恐懼的疾病， 因為失去記憶是一件極其可怕的事情。與之相比，人們寧可得癌癥或者心臟病。”遺傳咨詢師Susan Hahn說。她認為，如果沒有合適的理由，人們最好不要進行APOE基因檢測。“你必須為基因檢測結果做好充足的準備，因為這是永久性的。你無法改變你的基因——而現在這項研究為此提供了可能性。”
