自 1906 年被人類發(fā)現(xiàn)并命名以來，在接下來漫長的 114 年中，阿爾茨海默病仿佛是人類取得巨大發(fā)展的醫(yī)學領域中的一個“絕對死角”——目前為止，我們幾乎沒有取得任何進展，還沒有人確切知道阿爾茨海默氏癥的病因。
由于阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯(lián)邦政府對其投入的總經(jīng)費已達 111 億美金，涉及 989 個機構的 34649 個項目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，十多年努力的多個藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗。
那么，換種思路呢？我們干脆不基于阿茨海默成因開發(fā)藥物，而是從基因入手。這正是 2019 年人類抗爭阿茨海默中最值得的關注的一次試驗——2019 年 6 月，我們將迎來全球首個阿茨海默基因療法臨床試驗。
關鍵且神秘的“遺忘基因”
該基因療法由紐約市的一個研究團隊負責，臨床試驗將由康奈爾醫(yī)學院的 Ronald Crystal 領導，針對的是被稱為“遺忘基因”的 APOE。
圖丨 Ronald Crystal（來源：康奈爾大學）
20 世紀 90 年代，杜克大學（Duke University）的研究人員開始尋找附著在淀粉樣斑塊上的蛋白質(zhì)。也就是在那個時候，他們發(fā)現(xiàn)了 APOE。它有三種常見的類型，分別是 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。在后續(xù)的研究中，通過對 121 名阿爾茨海默氏癥患者進行基因測序，研究人員確定了一個基因類型——ApoE4，這種類型在阿茨海默患者中極為常見。
每個人遺傳的 APOE 基因有所不同，攜帶 ApoE2 基因的阿爾茨海默氏癥患病風險會比較低，攜帶 ApoE3 基因的患病風險處于平均水平，而攜帶 APOE4 基因則會顯著增加阿爾茨海默氏癥患病幾率。有一些幸運的人，其患阿爾茨海默氏癥的風險可能低至平均患病風險的二分之一，有些人患病風險則可以高達平均患病風險的 12 倍。
不過，如果人們攜帶的是該基因的低風險版本（一個 ApoE2 一個 ApoE4）的話，他們的患病風險幾乎與普通人無異，這意味著該基因的保護性版本與風險性版本達到了制衡。
目前，大部分醫(yī)生們都避免對人進行 APOE 基因檢測，因為如果檢查結(jié)果很糟糕，可能會令人沮喪，而我們對此無能為力，暫時還沒有能夠治愈的方法，你也不能改變你的 APOE 基因。
基于以上情況，團隊提出了挑戰(zhàn)阿茨海默的新策略，也將有望成為基因療法的新轉(zhuǎn)折——現(xiàn)在大多數(shù)基因療法依靠病毒載體將目標 DNA 送入人體細胞，旨在通過替換單個“故障”基因來治療血友病等罕見疾病。而這一次的療法將不僅局限于單個基因：研究人員將向擁有 APOE4 型基因的人大腦中，通過病毒載體注入 APOE2 基因，如果這種療法可以減緩已經(jīng)患有阿爾茨海默氏癥的人的“大腦退化”，那么最終很有希望由它推演出一種預防阿爾茨海默氏癥的方法。
需要強調(diào)的是，研究人員對該基因的功能尚未具有完全明晰的認識。
該基因在膽固醇及脂肪運輸方面具有一定作用，但作為風險因素，它的很多功能仍然成疑。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會的數(shù)據(jù)，大約 65% 的阿爾茨海默病患者至少具有一個這樣的危險基因拷貝。而對于生來攜帶兩份高風險拷貝的人來說，如果他們活得足夠久，那么患上阿茨海默幾乎是必然的。
也正因如此，研究心臟病基因療法的 Musunuru 如此評價這項實驗：它代表了一種新的基因療法，其目的不是治愈疾病，而是“降低健康人未來患病的風險”。
“人們迫切需要任何可以治療的方案”，他說。
理論說的通，但臨床結(jié)果卻不一定
阿爾茨海默氏癥已經(jīng)成為了一個價值數(shù)十億美元的輪盤賭，制藥公司和病人在這個輪盤中不斷賠錢：今年 1 月，羅氏取消了針對一種抗體的兩項大型研究，該抗體旨在清除一種名為β淀粉樣蛋白的特征斑塊，阿爾茨海默氏癥中的淀粉樣蛋白假說理論認為，神經(jīng)元周圍的斑塊是阿爾茨海默氏癥的根本原因。而羅氏這一決策，無疑是對該理論可靠性的一次重擊。
圖丨 80 歲患阿茨海默的基因類型風險（來源：麻省理工科技評論）
在藥物開發(fā)幾乎前路渺茫的情況下，基因療法能不能突破阿茨海默治療的重重迷霧呢？
實驗領導人 Crystal 表示，他的計劃避開了有關阿爾茨海默氏癥病因盲區(qū)的障礙。
“業(yè)內(nèi)一些人堅信是淀粉樣蛋白是‘始作俑者’，”Crystal 說；而其他人則認為是另一種蛋白質(zhì)——tau（在瀕死神經(jīng)元中可見其纏結(jié)）。“也許這個問題的答案相當復雜”，他說，“而我們的選擇是忽略一切，從基因的視角來進行思考。”
圖丨此次人體試驗的細節(jié)（來源：clinicaltrials.gov）
威爾·康乃爾醫(yī)療中心目前正在尋找擁有兩個高風險基因拷貝的患者，這些人已經(jīng)出現(xiàn)了記憶缺失，甚至已被確診為阿爾茲海默癥。Crystal 說，大約一個月后，數(shù)十億攜帶 ApoE2 的病毒將會輸注到第一批志愿者的脊髓中。
根據(jù)研究人員之前在猴子身上進行的試驗，Crystal 預計這些病毒會對該保護性基因進行傳輸，使其遍及病人大腦的所有細胞。其研究中心發(fā)現(xiàn)，在接受同樣方法治療的小鼠大腦中，淀粉樣蛋白的積累更少。
Crystal 說，這一治療策略并不需要對疾病真正病因進行全面了解。他說：“阿爾茨海默病之所以吸引我們，正是因為其基因流行病學特征非常明顯。所以我們要把大腦浸泡在 ApoE2 中嗎？既然我們已經(jīng)具備了做這件事的基礎設施，那為什么不呢？它解決的是疾病機制的問題。”
“理論上說得通，”Crystal 補充道，“至于是否能在人類身上起作用，那是另一回事了。”
基因療法能否讓人類絕處逢生？
目前，團隊進行的還是初步研究。Crystal 說，他的團隊需要確定添加的基因能否在可檢測水平上發(fā)揮作用。醫(yī)生們將從病人身上抽取脊髓液，看其中是否含有預期的蛋白混合物（原本的 ApoE4 蛋白，以及混合進去的 ApoE2 蛋白）。
當人們忘記自己姓名或車鑰匙放在哪的時候，大腦的改變已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。這意味著，參加實驗的病人不能抱有太大期望，對于他們來說，可能為時已晚。
（來源：Alzheimer's Drug Discovery Foundation）
