睡眠不佳長期以來與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease）有關，但是人們對睡眠中斷如何促進這種疾病知之甚少。
如今，在一項新的研究中，通過研究小鼠和人類，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員發現睡眠剝奪增加了阿爾茨海默病關鍵蛋白tau的水平。在對小鼠進行的后續研究中，他們發現失眠加快毒性的tau蛋白團塊在大腦中擴散---這是大腦損傷的前兆，也是癡呆癥產生的一個決定性步驟。這些發現表明睡眠不足有助于促進這種疾病產生，并且提示著良好的睡眠習慣可能有助于保持大腦健康。相關研究結果于2019年1月24日在線發表在Science期刊上，論文標題為“The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans”。
圖片來自CC0 Public Domain。
論文通訊作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院神經病學系主任David Holtzman博士說，“這項研究的有趣之處在于它表明睡眠等現實生活因素可能會影響這種疾病在大腦中的擴散速度。我們已知道睡眠問題和阿爾茨海默病之間部分上是通過一種不同的阿爾茨海默病蛋白---β-淀粉樣蛋白（amyloid beta, Aβ）---相關聯在一起，但是這項研究表明睡眠中斷導致破壞性的蛋白tau迅速增加并隨著時間的推移而發生擴散。”
tau蛋白通常存在于大腦中（即便在健康人群中），但是在某些條件下，它能夠聚集成破壞附近組織和預示認知下降的纏結物。華盛頓大學圣路易斯醫學院的近期研究已表明睡眠不佳的老年人具有較高的tau水平。但是尚不清楚睡眠不足是否直接迫使tau水平上升，或者兩者之間是否以其他方式相關聯在一起。為了找到答案，Holtzman和他的同事們（包括論文第一作者Jerrah Holth博士，Holtzman實驗室的前博士后學者Sarah Fritschi博士）測量了睡眠正常和睡眠中斷的小鼠和人類中的tau水平。
小鼠是夜行動物。這些研究人員發現在晚上（小鼠更清醒和活躍）時，小鼠腦脊髓液中的tau水平大約是白天（小鼠更頻繁地打瞌睡）時的兩倍。在白天干擾小鼠休息導致白天時的tau水平加倍。
同樣的效果也存在于人體中。論文共同作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院神經病學助理教授Brendan Lucey博士獲得了來自8個人在正常的夜間睡眠后的腦脊髓液，以及在整夜保持清醒之后再次獲得這些人的腦脊髓液。這些研究人員發現晚上失眠導致tau水平上升了大約50％。
熬夜讓人感到壓力大和胡思亂想，并有可能在下次有機會時入睡。雖然很難判斷小鼠的情緒，但是它們也會通過更多的睡眠從失眠的一天中恢復過來。為了排除壓力或行為改變導致tau水平發生變化的可能性，Fritschi培育出通過注射一種無害的化合物而保持清醒數小時的轉基因小鼠。在沒有任何壓力存在的跡象或明顯的額外睡眠需求的情形下，當這種化合物消失時，這些小鼠恢復到正常的睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycle）。
通過使用這些小鼠，這些研究人員發現長時間保持清醒會導致tau水平上升。總而言之，這些研究結果表明在清醒期間，tau通常是在正常的思考和行動中釋放出來的，而在睡眠期間，這種釋放減少，從而允許tau被清除。睡眠剝奪會中斷這個循環，使得tau積累并讓這種蛋白更有可能開始累積成有害的纏結物。
對于患有阿爾茨海默病的人來說，tau纏結物傾向于出現在大腦中對記憶有重要作用的部分---海馬體和內嗅皮質，然后擴散到其他的大腦區域。隨著tau纏結物迅速增加和更多的大腦區域受到影響，人們越來越難以清晰地思考。
為了研究tau纏結物擴散是否受到睡眠的影響，這些研究人員將微小的tau蛋白團塊接種到小鼠的海馬體中，隨后讓這些小鼠每天長時間保持清醒狀態。另外的一組小鼠也接受tau纏結物注射，但是只要它們喜歡，就可以睡覺。四周后，相比于休息的小鼠，tau纏結物在睡眠剝奪的小鼠中擴散得更遠。值得注意的是，這些新的纏結物出現在患有阿爾茨海默病的人體內受到影響的相同大腦區域。
Holtzman說，“睡個好覺是我們都應該做的事情。我們的大腦需要時間從當天的壓力中恢復過來。我們迄今為止還不知道隨著年齡的增長獲得充足的睡眠是否能夠預防阿爾茨海默病。不過它不會造成傷害，這些數據和其他數據表明在這種疾病開始產生之前，這甚至可能推遲和減緩疾病進展?！?br data-filtered='filtered'>
這些研究人員還發現，睡眠中斷會增加突觸核蛋白的釋放，這是帕金森病的一種特征。像帕金森病患者一樣，阿爾茨海默病患者常常有睡眠問題。
參考資料：J.K. Holth el al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2546.
Cell：細胞治療領域觀察者
