本文由卡內斯坦編譯，董小橙、江舜堯編輯。
原創微文，歡迎轉載。
導 讀
腸道微生物組對人體免疫系統有著廣泛的影響。微生物群來源的代謝物產物是發揮影響的關鍵。特定代謝產物究竟如何影響天然免疫系統進而改變機體免疫和感染應答？本文結合最新研究進行綜述。
論文ID
原名：Microbiome control of innate reactivity
譯名：腸道微生物組對天然免疫反應的影響
期刊：Current Opinion in Immunology
IF：7.932
發表時間：2019年
通訊作者：Chen, Feidi
作者單位：Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis MO 63110, USA
綜述內容
1 腸道微生物組和天然免疫系統
人類腸道包含復雜的微生物群落，總稱腸道微生物組。這一群落對宿主從發育到代謝、從免疫到行為都有影響。明確微生物組影響宿主的生理機制是當前研究的難點。大量腸道微生物組與感染和炎癥控制相關的研究初步揭示了，特定微生物及其代謝產物如何影響天然免疫系統。其中，近期引發極大關注的是，微生物組代謝產物如何通過介導微生物組與宿主免疫系統互動構建腸道穩態。本綜述結合近期進展，對天然免疫系統如何對微生物代謝產物進行應答進行總結。
定菌小鼠（帶菌已知）和抗生素處理小鼠（某些菌屬被特異清除）為研究微生物組代謝產物的生理功能提供了很好的工具。譬如，短鏈脂肪酸（SCFAs）、次級膽汁酸和菌群來源的色氨酸代謝產物的水平在這兩類小鼠中都偏低。通過恢復代謝產物的水平可以研究其對天然免疫應答的影響。例如，一項研究發現，抗生素處理破壞了小鼠嗜中性粒細胞從腸系膜淋巴結向回腸的遷移。
2 腸道微生物組來源的代謝產物
短鏈脂肪酸（SCFAs）
SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）在機體免疫中發揮廣泛作用。在結腸中，SCFAs是含量最高的細菌代謝產物之一。它們可通過被動擴散、載體介導輸運和與GPCRs（G蛋白偶聯受體）相互作用等方式進入細胞。SCFAs影響免疫功能機制包括調節表皮屏障、通過宿主天然免疫介導炎癥以及抑制腸道病原感染（圖1）。
圖1 微生物組代謝產物的作用機制
腸道表皮外的屏障層由AMPs（抗菌肽）和特異腸道表皮細胞（Paneth細胞和goblet細胞）產生的粘液組成。最新研究表明，SCFAs能夠加強這兩種組分的屏障功能。丁酸能夠誘導腸道表皮細胞的AMPs（RegIIIγ和β防御素）表達，通過GPR43介導；另外，丁酸誘導AMPs表達有時能夠同時促進粘液層功能增強。丁酸通過Muc2依賴的通路進行誘導β防御素表達，與腸道粘蛋白抑制β防御素的抗菌活性通路相同。
表1 微生物代謝產物對宿主免疫系統的影響
丁酸對結腸隱窩內的表皮干細胞亦有影響。隱窩外的已分化結腸細胞大量消耗腸道中的丁酸，因此隱窩內表皮干細胞接觸的丁酸濃度較低。研究發現，黏膜損傷導致的丁酸濃度提高會抑制干細胞增殖，部分通過HDACs（組蛋白去乙酰化酶）對細胞周期調節因子Foxo3的調控實現。結構/功能研究顯示，丁酸對HDACs的抑制主要依賴于丁酸的特殊分子結構和HDACs對Zn2+的高親和性。
另外，SCFAs還可通過抑制HDAC的機制對結腸巨噬細胞和DCs施加抗炎癥作用。例如，SCFAs通過抑制HDAC作用于IL-10R，進而增強腸道表皮在粘膜損傷時的功能。最近報道，IL-10可通過mTOR依賴的NLRP3炎癥小體激活調節結腸巨噬細胞的免疫反應（是否與HDAC抑制有關尚不清楚）。SCFAs對腸道外的天然免疫亦有影響，如調節血腦屏障和小膠質細胞成熟。
綜上，近期研究表明，在隱窩受損時，SCFAs抑制天然免疫細胞導致對共生微生物組的免疫耐受。
琥珀酸
琥珀酸近期得到廣泛的關注，因其在代謝穩態、腸道微生物組與宿主免疫系統間互動中的作用。它是TCA循環的中間體，也是GPCR和SUCNR1等受體的配體。
琥珀酸既存在于細胞內，也存在于細胞外。宿主細胞可將共生菌產生的琥珀酸用作糖酵解的能源，腸道病原利用琥珀酸與原生微生物組競爭定殖權利。Salmonella利用琥珀酸完成TCA循環、誘導腸道炎癥。正常的微生物組是關鍵調節因素。機體穩態下，機體耐受的琥珀酸使寄生蟲Tritrichomonas維持在較低水平。然而，抗生素干擾腸道共生菌導致菌群失調，從而使能產生琥珀酸的細菌范圍擴大。局部琥珀酸增加促進病原（如艱難梭菌）生長。
三項研究最近報道，寄生蟲產生的琥珀酸誘導小腸的2型天然免疫反應。原蟲和蠕蟲都會產生琥珀酸，進而促進簇絨細胞的擴散。簇絨細胞產生的IL-25促進ILC2激活、2型細胞因子（IL-13和IL-5）的產生，進一步導致腸道穩態重建和激活其他免疫細胞以控制寄生蟲。盡管簇絨細胞高表達SCFAs和琥珀酸受體（SUCNR1），但只有琥珀酸能夠激活簇絨細胞的IL-C2通路。另外，簇絨細胞識別原蟲和蠕蟲琥珀酸的機制不同：依靠SUCNR1通路識別原蟲琥珀酸，而識別蠕蟲琥珀酸的通路不依賴SUCNR1。其他識別琥珀酸進而誘導2型天然免疫反應的機制還有待發現。
除了表皮細胞，SUCNR1在其他天然免疫細胞（巨噬細胞和DCs）上也有表達。這表明，琥珀酸對天然免疫有直接調節作用。盡管琥珀酸無法獨自誘導巨噬細胞的細胞因子表達，但它能夠和TLRs協同工作，在LPS34存在時促進IL-1β的表達。在salmonella感染小鼠中，抑制劑處理的巨噬細胞中，琥珀酸的水平與血清中IL-1β水平相關。琥珀酸是否還其他類型細胞？腸道炎癥中琥珀酸介導的免疫反應的功能是什么？這些問題都有待回答。
氨基酸代謝產物
在機體穩態和疾病狀態下，微生物組產生的芳香氨基酸代謝產 物（色氨酸和酪氨酸）對天然免疫都有調節作用。宿主細胞和腸道微生物都能夠將色氨酸代謝成吲哚衍生物。
腸道微生物產生的吲哚衍生物是芳香烴受體（AhR）的重要配體。在感染和炎癥中，芳香烴受體信號可介導天然免疫反應。IAId（吲哚衍生物）通過AhR誘導ILC3細胞表達IL-22。在無菌小鼠和抗生素處理小鼠中，產生IAId的細菌的定殖可誘導ILC細胞的抗真菌作用。ILC3細胞缺乏導致的小鼠對Citrobacter rodentium的易感性增加。補充色氨酸代謝產物的食物能夠恢復ILC細胞介導的粘膜保護功能、顯著改善DSS和Citrobacter rodentium誘導的結腸炎。
最近研究發現，IAId通過AhR依賴的方式誘導IECs表達IL-10R1。與IAId類似，IPA（另一種吲哚衍生物）被證明能夠增強腸道屏障的完整性、緩解DSS誘導的腸道炎癥。另外，最近發現，色氨酸可被Peptostreptococcus russellii代謝成IA（一種吲哚衍生物），進而促進杯狀細胞產生抗炎癥細胞因子。攝入吲哚衍生代謝物可通過減少嗜中性粒細胞浸潤，保護機體免受藥物治療導致的腸道疾病感染。
在腸道中，宿主腸道表皮細胞和天然免疫細胞借助IDO1酶產生色氨酸代謝物，如Kyn。據報道，丁酸能夠引導DCs的IDO1的表達。吲哚衍生物I3A對宿主膽汁酸代謝有調節作用。這表明，宿主和細菌代謝物間相互作用較為復雜。
研究發現，IBD病人的糞便和血清樣本中IAA（一種吲哚衍生物）降低、Kyn升高。這表明，在疾病狀態下，色氨酸代謝從以細菌為主轉為以宿主為主。CARD9（髓系PRR信號通路的一種重要接頭蛋白和IBD風險等位基因）在色氨酸代謝中也有作用。最近一項研究報道，無菌小鼠在接種CARD9缺陷小鼠的菌群后，對DSS誘導的結腸炎易感性增加，可能由于IAA和ILCs表達IL-22降低。
次級膽汁酸
次級膽汁酸（如脫氧膽酸DCA和石膽酸LCA）也是重要免疫調節因子。人體中，只有少數幾種細菌能夠將初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸。
次級膽汁酸能夠直接作用于微生物。如，DCA和LCA可直接抑制腸道致病菌Clostridium difficile、減少其在易感宿主中的定殖。次級膽汁酸對人體天然免疫系統也有直接作用：次級膽汁酸能夠通過調節天然免疫反應、增強感染后的宿主免疫反應。近期研究發現，通過下調Campylobacter jejuni誘導的IECs促炎癥基因表達，DCA能夠治療Campylobacter jejuni易感型小鼠。因此，我們認為，次級膽汁酸可能對其他病原和宿主的免疫反應也有影響。
在結腸中，腸道粘膜創傷部位的DCA水平，對屏障重建初始階段的傷口閉合和從初期到后續隱窩再生階段的轉變都十分重要。通過抗生素去除產生DCA的細菌，可顯著降低DCA的水平并阻礙創傷附近隱窩內表皮細胞增殖。而DCA重建能夠恢復。DCA通過FXR依賴的天然免疫通路（TLR2/MyD88）發揮作用。次級膽汁酸如何調節天然免疫的其他細胞及相關受體仍需要進一步明確。
評 論
盡管我們對腸道微生物組代謝產物的生理影響了解越來越多，但還遠遠不夠。目前已知的代謝產物是否是全部？動物模型的結果能在多大程度上反應人類與其腸道微生物的相互作用？這些問題都需要借助不斷更新的技術進行深入研究。
為將當前已有知識進行臨床轉化，我們亟需驗證這些復雜的相互作用是否存在于人類及其微生物組之間。首先，我們需要明確宿主遺傳背景對腸道微生物組構成及其代謝表型的影響。如，Christensenella minuta，一種能夠產生SCFA的細菌，與遺傳性高度相關而不受環境影響。其次，研究飲食、疾病、用藥和環境等因素對微生物代謝產物的影響。這有助于理解代謝產物對人體健康的細微作用。研究證明，對微生物代謝產物了解越多，我們對微生物組和宿主免疫系統間的相互作用理解越深入。這類研究提出的療法可能需要特殊的飲食、特異改造的細菌菌落以及合成的化合物，代替微生物組對免疫系統的施加積極影響。
評 論
揭示微生物組代謝產物對宿主天然免疫的影響，是將微生物組學研究進行臨床轉化的關鍵步驟。在理解作用機制的基礎上，保留有效成分、控制負面影響從而開發基于微生物組的有效療法。這是近幾年較為熱門的領域，期待各位大顯身手！
謝謝大家閱讀~歡迎交流
