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飲食來源的菌群代謝物通過宿主受體信號改變免疫應答是研究最深入的一個機制。比如，寡糖和多糖以及氨基酸的細菌發酵過程中產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）可以激活免疫和非免疫細胞中的G蛋白偶聯受體（GPCR）。由于GPCR FFAR2（GPCR43）的激活，菌群產生的丙酸、乙酸、丁酸增加結腸調節性T細胞（Treg）的活性，從而保護小鼠免受結腸炎的侵害。其中，乙酸鹽或低濃度丙酸鹽可活化FFAR2從而促進3型先天淋巴樣細胞（ILC3）擴增。丙酸也會增加ILC3細胞白介素22（IL-22）的分泌，這對腸道屏障的維持很重要。與正常對照組相比， Ffar2條件性缺失小鼠結腸炎發展惡化。中長鏈脂肪酸也可通過宿主受體信號通路調節免疫反應。比如，亞油酸可以通過細菌和真菌編碼的環氧化物水解酶代謝成12,13-diHOME。12,13-diHOME在患有兒童特異反應和哮喘風險的新生兒中含量高，這些患者體內環氧化物水解酶相關菌群呈現富集。大腸桿菌中環氧水解酶的表達足以將12,13-EpOME轉化為12,13-diHOME。蟑螂抗原處理的小鼠接受12,13-diHOME干預后，過敏性氣管炎的標志物如肺部T細胞、中性粒細胞、單核細胞和促炎性細胞因子增加，Treg細胞減少。體外12,13-diHOME可降低人樹突細胞IL-10分泌并激活PPARg，其中PPARg是一種脂質激活的核受體，可調節炎癥反應和腸道菌群。此外，色氨酸相關菌群代謝物也是通過宿主受體信號通路調節免疫反應的一個代表，乳桿菌將色氨酸代謝成吲哚類產物，如吲哚-3-乙酸（IAA），它們充當AHR配體并促進IL-22的產生。在結腸炎DSS模型中，當小鼠移植將色氨酸代謝成AHR配體的乳桿菌時，腸道炎癥就會減弱，而AHR拮抗劑處理可消除這些影響，從而證明了AHR信號在這種保護中的作用。這些研究表明，飲食來源的菌群代謝物可以通過宿主受體信號調節免疫應答。

臨床中菌群組成改變后的功能研究還是比較困難的，因為缺乏合適的方法精準調控人體腸道菌群變化，常用菌群移植的手段驗證有關菌群變化引起的功能影響（圖2）。例如，移植間歇性禁食小鼠的腸道菌群可改善自身免疫性腦脊髓炎（EAE）（一種多發性硬化癥小鼠模型）。禁食小鼠糞便移植可導致DSS小鼠結腸炎嚴重程度降低（圖2A）。不過，這些發現并不意味著微生物組是導致這些復雜表型的唯一因素，也有研究表明，飲食對免疫細胞的影響與微生物無關。例如，在無菌小鼠(GF)和無特異性病原體小鼠(SPF)中，限制熱量攝入可降低循環單核細胞，而禁食可降低Peyer’s patches中的B細胞。但這些研究表明，飲食引起腸道菌群變化可以進而影響免疫反應。

微生物的貢獻與飲食對免疫的作用是研究的一個中心問題。已有研究圍繞這些因素對腸道Treg細胞水平的影響開展工作。例如，GF小鼠小腸固有層Treg細胞的頻率和數量與SPF小鼠相似，表明這些細胞的積累與微生物無關。采用無抗原飼料(AFD)喂養的GF小鼠的小腸Treg細胞(CD4 + FoxP3 +)水平出現顯著下降。為進一步探討飲食和微生物對免疫的最用，可以將SPF級小鼠與對照組小鼠分別喂食AFD和將對照組小鼠微生物群移植到GF小鼠以評估微生物組組成的改變對腸道Treg細胞的影響。

研究復雜飲食變化的另一種方法是改變單一飲食成分，然后對菌群和免疫反應進行分析。例如，維生素D缺乏飲食的小鼠結腸中Treg細胞減少，DSS結腸炎加重，同時菌群移植驗證了這些結果。不過維生素D缺乏飲食小鼠中的多形擬桿菌和梭狀芽孢桿菌減少，可能與Treg細胞減少有關。這些細菌產生的SCFA與Treg細胞的誘導也具有相關性；因此，還需要更多的工作來闡述菌群或代謝物對疾病表型的重要作用。雖然微生物移植是研究飲食、微生物組和免疫三者關系的一個強有力研究工具，但在這些研究中仍有一些問題需要考慮。一個問題是，在沒有原始干預情況下，飲食引起供體微生物群落結構改變是否能夠移植到受體中并保持下去。另一個問題是由于樣本數受限造成的結果普遍性。要闡明飲食塑造微生物群落組成的機制是極其困難的，更不用說改變微生物群落影響免疫的眾多潛在機制。因此，需要做更多的系統工作來探索識別微生物群落的活性成分，類似于在天然產物研究中常使用的活性成分分餾方法。

飲食因素在菌群移植以及相關的功能中的作用可以通過缺乏或補充該因素來研究。例如，喂食無纖維飲食的小鼠結腸黏液層厚度降低，炎癥標志物lipocalin 2的蛋白水平增加，結腸縮短，黏液降解細菌豐度增加。在低纖維飲食中向小鼠補充雙歧桿菌和菊粉可防止粘液變質。

菌群可以誘導抗原特異性反應，那么飲食是否會改變菌群的抗原表達，從而影響抗原特異性反應？Wegorzewska發現，較高水平的聚糖和較低水平的鹽可降低多形擬桿菌抗原的體外表達。飲食中的葡萄糖可以降低多形擬桿菌抗原的表達，并降低體內的抗原特異性T細胞，這表明飲食因素會影響抗原依賴性免疫。另外一種假設是飲食成分及其代謝產物直接影響細菌的生長和生存力來改變菌群組成和隨后的免疫反應。Zegarra發現，丁酸在體外抑制羅伊氏乳桿菌的生長。飼喂羅伊氏乳桿菌會加重Toll樣受體7（TLR7）依賴的狼瘡小鼠模型，但抗性淀粉飲食改善了諸如脾腫大，脾臟和回腸的1型IFN誘導以及腎炎等疾病，表明抗性淀粉改善狼瘡可能是通過丁酸介導進而導致羅伊氏乳桿菌降低（圖2B）。此外，飲食菌群代謝物還可以改變宿主信號途徑誘導菌群適應改變（圖2C）。

飲食可以通過對宿主信號的間接影響來塑造菌群。比如，飲食中的脂肪攝入會影響宿主生成膽汁酸（BA），從而影響腸道菌群的代謝和免疫功能。Devkota發現，乳脂飲食小鼠的肝臟中牛磺酸結合型膽汁酸增加，從而導致Bilophila wadswothia水平升高；低脂飲食且補充牛磺膽酸也可以導致B. wadsworthia水平升高，Th1細胞數量增加（圖3A）。David在臨床受試者中驗證了這一結果，相對于植物性飲食，動物性高脂飲食組糞便BA濃度、B. wadsworthia和細菌性亞硫酸鹽還原酶活性都顯著升高。這些研究表明，飲食導致宿主代謝的變化，進而對菌群產生影響反饋給免疫反應。

飲食也會影響宿主代謝產物產生，并被菌群進一步代謝為免疫調節物。比如，石膽酸LCA的兩種不同代謝產物(3-oxoLCA和isoalloLCA)對T細胞有顯著不同作用，其中3-oxoLCA抑制Th17細胞分化，isoalloLCA促進Treg細胞的體內外生長。該研究表明，次級BA和免疫細胞轉錄因子之間直接相互作用，進而導致免疫應答改變。Song等研究者發現，富含營養（NRD）飲食組與低營養飲食（MD，無膽固醇，脂肪酸種類少，氨基酸組成不同）組的的SPF小鼠具有不同的Treg細胞反應。與NRD組相比，MD組小鼠結腸Treg細胞比例降低。用isoalloLCA/ 3-oxoLCA的組合補充MD可以恢復Treg細胞的比例。這些研究共同證明，飲食和菌群因素會影響BA池，從而影響免疫反應（例如Treg細胞水平），某些情況下會通過直接結合并抑制主轉錄因子（在3-oxoLCA和RORγt情況下）或通過宿主核受體的信號傳導發揮其重要作用（圖3B）。

宿主免疫因子會影響腸道菌群組成，進而影響菌群代謝的免疫調節。Lamas等發現，CARD9（胱天蛋白酶募集結構域的蛋白9）缺失的IBD患者AHR活性出現降低，這與IBD患者IAA（色氨酸代謝物）水平降低有關。CARD9在真菌免疫應答和TLR信號等免疫中發揮重要作用。Card9缺失小鼠的腸道羅伊氏乳桿菌水平降低。將Card9缺失小鼠的菌群移植到野生型無菌小鼠體內可誘導DSS結腸炎表型出現，這可能是由于羅伊氏乳桿菌豐度降低，色氨酸代謝為IAA水平降低，進而降低AHR活性。這表明，免疫信號蛋白CARD9的差異可以改變菌群代謝導致腸道菌群結構發生變化誘導相應免疫調節。

針對飲食因素、免疫和微生物開展臨床營養和微生物組研究是具有無限前景的。基礎研究是對正在進行的臨床隊列觀察和干預研究的補充，提供了候選生物標志物和治療靶點。針對三者相互作用的更深入的可控的系統研究至關重要，但缺乏理解飲食、菌群和免疫表型的綜合機制框架，是造成目前許多爭議的主要原因。本文回顧了相關研究，將飲食-菌群-免疫互作分為6種類型機制。飲食通過對菌群生長和生存的直接影響以及對宿主細胞的作用間接影響來塑造腸道菌群。反過來，菌群在擴大飲食底物代謝中起著至關重要的作用，這不僅提供能量等方面意義，而且還通過宿主受體對免疫功能發揮重要作用。這些數據將有助于闡明飲食干預改變免疫應答的原因以及它們對宿主基因型、腸道菌群結構和菌群代謝產物的敏感性差異。