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K藥：PD-1抗體Keytruda，免疫檢查點抑制劑
O藥：PD-1抗體Opdivo，免疫檢查點抑制劑
I藥：PD-L1抗體Imfinzi，免疫檢查點抑制劑
T藥: PD-L1 抗體Tecentriq，免疫檢查點抑制劑
吉非替尼：EGFR 一代靶向藥
厄洛替尼：EGFR 一代靶向藥
泰瑞沙：EGFR 三代靶向藥
貝伐單抗：VEGF抗體
放棄是一件不容易的事。
電影《藏龍臥虎》，有這樣一句話：很多時候我們都應該懂得舍棄，緊握雙手，肯定是什么也沒有，打開雙手，至少還有希望。
這句話太有哲理，但是一般人都不會這么想。
比如說對癌癥的治療，有的人看到癌癥免疫治療很火，PD-1，PD-L1抗體效果不錯，便覺得什么樣的癌癥都可以去試一試。對他們來說，要緊緊抓在手里，才有希望。
這里“有的人”，其實指的不是患者，而是設計臨床試驗的人。這些人按理說是專業人士，對癌癥治療的理解甩一般患者好幾條街，他們這么設計臨床試驗，到底是因為什么呢？
“錘子在手”
美國有句俗話：如果你手里有把錘子，那你眼中可能到處都是釘子！什么意思呢？錘子是敲釘子的工具，一但有這個工具在手，人們便會在潛意識里到處尋找釘子來敲擊。
也許有人因為“錘子在手”，就有了設計臨床試驗的思路，而且越硬的“釘子”，越想去敲一下。
比如，有EGFR突變、ALK重組的非小細胞肺癌患者，其實目前已經知道PD-1抗體對這些人的治療效果都不太好，這也是目前此類藥物的臨床試驗一般都不接受這些患者的原因。
但是有人不信這個邪，有PD-1抗體的臨床試驗，專門就針對這類患者。
比如PD-1抗體K藥的一個II期臨床試驗，受試者都是EGFR突變的非小細胞肺癌患者。為了確保K藥能最大限度地發揮作用，試驗要求患者PD－L1表達陽性[1]。
設計這么一個試驗，依據是這樣的：
“對于非小細胞肺癌的治療，雖然K藥對有EGFR有突變的患者效果不好，但是仔細看了之前的臨床試驗結果，其實對于沒有接受過EGFR靶向治療的患者，K藥的效果似乎還是不錯的。”
所以，他們霸王硬上弓，一定要再做一個試驗，把這個問題搞清楚。
結果呢？這個試驗本來計劃招25個人，但是在11個人接受治療之后，試驗宣布停止了。
因為看不到效果！
11個接受治療的人，只有一個出現了客觀緩解，客觀緩解率ORR是9%。
更悲催的是，復查發現這個患者其實根本沒有EGFR突變！之前的檢查結果是錯誤的。
在這里，永不放棄就是一個錯誤。不肯正視PD-1抗體的弱點，非要用PD-1抗體去治療有EGFR突變的患者，其實是耽誤了這些患者接受有效治療的機會。
不過錯錯得正，因為誤診，反而讓一個患者獲得了接受K藥治療的機會，而且效果還不錯，也算是不幸中的萬幸。
“與富聯手”
在臨床研究中，一般很難有非黑即白的東西，但是，EGFR突變和PD-1抗體無效性的關系，卻是個例外，非常清楚。
清楚是清楚，不過手里握著PD-1抗體的人，還是不愿放棄EGFR突變的患者。
有一種策略，叫做“與富聯手”，就是如果PD-1抗體比不過EGFR靶向治療的效果，干脆就聯合靶向治療一起上。
為啥叫做“與富聯手”呢？
咱們用世界首富來舉個例子。
如今世界首富是亞馬遜創始人杰夫·貝佐斯，這個信息是前兩天貝佐斯離婚的八卦消息出來后才了解到的。離了婚他還是不是首富有待證實，但不管怎樣，這不重要，假設他仍然是首富。
很顯然，生姜肯定沒有貝佐斯富有，但是如果把生姜的身家和貝佐斯加起來，那肯定可以打敗其他任何一個富豪啊！
在臨床試驗的設計中，這是不費腦子就能想出來的策略。既然EGFR靶向藥效果不錯，為啥不聯合靶向藥進行治療呢？
在K藥的臨床試驗keynote-021里，就有兩組患者是EGFR突變的晚期非小細胞肺癌，分別接受了K藥聯合厄洛替尼或者吉非替尼進行一線治療。很不幸，K藥聯合吉非替尼治療的毒性太大，這一組7人，有5人出現了三級以上不良反應，4人因此完全停止了治療。相比之下，K藥聯合厄洛替尼的不良反應還可以承受，治療后的客觀緩解率也有41.7%[2]。
但是，這個41.7%的客觀緩解率其實很不怎么樣，因為這類患者，如果單獨使用一代EGFR靶向藥厄洛替尼進行一線治療，客觀緩解率可以達到62.7% [3]。
看到這樣的結果，有人還是不放棄，有媒體小編抓住中位數無進展生存期(PFS)說事：
“K藥+厄洛替尼一線治療的中位PFS居然高達19.5個月！完勝一代EGFR靶向藥單藥一線治療的PFS（只有9-12個月），甚至超過了三代EGFR靶向藥奧希替尼的18.9個月”
但是，這個K藥+厄洛替尼聯合組，其實只有12個人，這么少的人數，數據的偏差會很大，也許再多試一個人，PFS就能降好幾個月。
所謂的完勝根本無法實錘！
總之，“與富聯手”聯手，不但治療效果的增加不明顯，不良反應的疊加卻非常明顯，屬于典型的過度治療，根本不可能成為臨床治療中的標準療法。
“撿漏”
“與富聯手”不能成功，有人還是不放棄，認為可以等患者對靶向藥產生抗藥性之后，再試一下PD-1抗體。
這個策略就叫“撿漏”！
目前就有一個臨床試驗，想看看PD-1抗體聯合化療（O藥聯合培美曲塞／鉑類）是否比化療的效果更好，受試者是 EGFR 突變陽性、一代靶向藥耐藥，但是沒有T790M突變的非小細胞肺癌患者。
從邏輯上來說，這個試驗的設計沒有那么離譜，畢竟對于這些有耐藥性的患者，目前除了化療，也沒有太多好辦法。
但是，鑒于PD-1抗體對EGFR突變的效果不好，大家對此臨床試驗的期望不要太高。考慮到可能疊加的副作用，參加試驗的患者最好是能被分到單獨使用化療的對照組，至少副作用小一點。
“PD-L1"抗體有效性到底如何？
雖然PD-1和PD-L1的抗體都是免疫檢查點阻斷劑，但是具體的作用機制上，應該還是有區別的。從目前的臨床試驗結果來看，PD-L1抗體可能對有EGFR突變的非小細胞肺癌還是有那么一點點作用。
比如I藥，已經被FDA批準用于III期不可手術的肺癌患者，作為放化療之后的維持治療，所批準的適應癥包括了有EGFR突變的患者。但是，對太平洋臨床試驗的亞組分析顯示，如果是有EGFR突變的患者，在接受I藥治療之后，雖然有能夠獲得更長的無進展生存期的趨勢，但并不是很明顯。鑒于這些IIIB期的患者也適用EGFR靶向藥，所以三代靶向藥泰瑞沙應該還是首選。
還有T藥，在一個三期臨床試驗OAK中，測試二線治療非小細胞肺癌的效果，治療的患者里就有EGFR靶向藥治療耐藥之后的患者。試驗結果發現，與化療相比，T藥治療把患者的總生存期中位數從9.6個月顯著提高到了13.8個月。因為這個試驗結果不錯，FDA在2016年批準了T藥作為有轉移的非小細胞肺癌患者在化療或者EGFR靶向治療之后的二線治療。
不僅如此，對臨床試驗患者的長期隨訪發現，如果比較在臨床試驗開始兩年之后的生存率，化療治療只有18%，但是T藥治療之后可以提高到28%[4]。
這個結果，應該說還是不錯的。但是，這個T藥的治療方案，對患者是否就是最好的呢？
在OAK臨床試驗開始以后，FDA在2015年批準了泰瑞沙，用于一代靶向藥耐藥后出現T790M突變的患者，所以，在T藥獲得批準的時候，這些耐藥的患者，多數都會使用泰瑞沙作為標準療法。在2018年，FDA進一步批準了泰瑞沙作為一線治療的方案，適用于有EGFR相關突變的患者。所以，從某種意義上來說，T藥所面臨的治療格局已經改變了，對于EGFR突變的耐藥者，T藥的批準已經過時了。
“豪華套餐”能走多遠？
其實還沒等T藥獲得肺癌二線適應癥批準，藥企已經不指望它能在EGFR突變的二線治療方面有所斬獲了，所以又設計了一個IMpower150三期臨床試驗，主要是驗證T藥一線治療的效果，但是也有出現EGFR靶向藥耐藥性的患者，患者被隨機分入三組：
A組： T藥＋化療
B組： T藥＋貝伐單抗＋化療
C組： 貝伐單抗＋化療
其中的化療，是4個或者6個周期的卡鉑+紫杉醇。在化療結束之后，還要繼續使用T藥和貝伐單抗進行維持治療。
從試驗結果來看，A組和C組客觀緩解率差別不大，分別為36%和42%，但是B組提高到了71%；A組和C組中位數PFS相同，都是6.9個月，但是B組提高到10.2個月。A組和C組總生存期中位數略有區別，分別為21.4個月和18.7個月，B組有明顯提高 [5]。
所以，T藥＋貝伐單抗＋化療這一個豪華套餐，看上去對治療靶向藥耐藥的患者有效。
但是，目前患者關心的問題，并不是“EGFR靶向藥耐藥怎么辦”？這樣的問題太籠統，跟“癌癥怎么治”有一拼。
三代靶向藥都推到一線了，真正需要解決的問題是：三代靶向藥耐藥后怎么辦？
或者，對于先使用了一代靶向藥的患者，需要解決的問題是：對一代耐藥，又沒有適合三代靶向藥的T790M突變，應該怎么辦？
這個豪華套餐的臨床試驗，嚴格來說并沒有回答上面兩個問題。首先這里面的耐藥性，主要只是對一代藥耐藥，而且不清楚其中多少是無法使用三代靶向藥的。由于此試驗每組患者很少，只有40人左右，要再細分亞組進行分析，結論也不可靠。
但既然是豪華套餐，價格必須是高大上的。T藥在中國還沒有批準，如果參考O藥，即便算上贈藥的折扣，每年還需要支付20萬左右。貝伐單抗本來每年的花費也是30多萬，但是因為2018年進了醫保，價格下降60%，醫保還能報銷一部分，但即便如此，每年的費用也仍是7、8萬左右。
不過，對于擔心泰瑞沙耐藥的人，對于最不能輕言放棄的患者，畢竟是看到了一線希望。
而這家藥企，因為手里“錘子”比較多，不只有T藥，還有貝伐單抗，似乎憑著永不放棄的精神，敲出了一條道路。
希望豪華套餐的治療效果能坐實。
也希望有效的治療不要那么豪華，否則，面對著藥價，患者可能就放棄了。
參考文獻：
1. Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab inEGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Na?ve Patients With AdvancedNSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(8): p. 1138-1145.
2. Yang,J.C.-H., et al., Brief Report:Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapyfor Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With SensitizingEGFR Mutation. Journal of Thoracic Oncology.
3. Wu,Y.L., et al., First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized,open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015. 26(9): p. 1883-9.
4. vonPawel, J., et al., Long-term survival inpatients with advanced non-small-cell lung cancer treated with atezolizumabversus docetaxel: Results from the randomised phase III OAK study. Eur JCancer, 2019. 107: p. 124-132.
5. Mok,T.S.K., et al., LBA9IMpower150: Anexploratory analysis of efficacy outcomes in patients with EGFR mutations.Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_9).
（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）
