AXL信號通路的激活有抗凋亡、促轉移的作用，此外AXL還能抑制免疫細胞活性。 AXL信號通路持續激活就好像給了癌細胞“免死金牌”，讓它們可以在放化療、靶向治療、免疫治療的多重打擊下可以存活下來，并且還能到處轉移。 有沒有辦法對付這個AXL呢？有！挪威的生物醫藥公司BerGenBio研發的Bemcentinib（BGB324）是一種口服小分子AXL抑制劑，目前的臨床試驗結果顯示Bemcentinib聯合免疫治療、化療、靶向均可提高療效。 超過90%肺癌AXL高表達
很多種癌癥都會高表達AXL，但肺癌AXL高表達的比例是最高的，超過90%。
2017年新確診不同癌癥中AXL高表達的比例圖
橙色為AXL高表達，藍綠色為AXL陰性，可見肺癌（Lung）AXL高表達的比例最高。
AXL高表達可不是什么好事，有研究顯示，AXL高表達的肺腺癌患者，手術后的生存期較短。
肺腺癌患者術后生存期
紅色曲線為AXL高表達，藍綠色曲線為AXL低表達
AXL在肺癌中普遍高表達，又與生存期縮短相關，是一個潛在的治療靶點，Bemcentinib就是一種AXL抑制劑，目前已經開展了聯合免疫治療、靶向治療、化療的臨床試驗。
Bemcentinib聯合派姆單抗，PD-L1陰性也有效
2018年ASCO年會上報道了Bemcentinib聯合派姆單抗二線治療非小細胞肺癌的II期臨床試驗結果。BGBC008研究納入15例驅動基因陰性非小細胞肺癌患者，患者大部分既往接受過全身性抗癌治療。
入組患者接受的治療方案為：Bemcentinib 200 毫克，每天口服一次；派姆單抗200毫克，每3周一次，靜脈滴注。
結果客觀緩解率為20%，疾病控制率80%，值得注意的是PD-L1<1%的患者客觀緩解率為29%，而在以前的研究中PD-L1<1%的患者接受派姆單抗治療，客觀緩解率只有10%左右。此外AXL≥1%的患者客觀緩解率也達到20%。
療效圖示：
PR 部分緩解 SD疾病穩定 PD疾病進展 ORR客觀緩解率 DCR 疾病控制率
受試患者腫瘤變化與患者PD-L1、AXL表達狀態的圖示：
可以看到客觀緩解（腫瘤縮小超過30%）的患者里面PD-L1<1%和AXL≥1%較多。
Bemcentinib聯合派姆單抗耐受良好，嚴重的3級治療相關不良事件發生率低，較多的嚴重不良事件有肝膽疾病、皮膚疾病。
Bemcentinib聯合厄洛替尼，T790M陰性有效
EGFR突變患者接受1、2代EGFR靶向藥治療后約50%沒有T790M突變，無法接受奧希替尼治療，這些患者需要新的藥物克服耐藥。
近來的臨床前研究發現激活的AXL會幫助癌細胞發展出對厄洛替尼的耐藥性，而在腫瘤細胞中抑制AXL活性，則能恢復腫瘤細胞對厄洛替尼的敏感性。
名為BGBC004的臨床試驗旨在驗證這個假設：通過每日口服Bemcentinib來抑制AXL活性，也許能夠逆轉和阻止EGFR突變患者對厄洛替尼療法發展出耐藥性。BGBC004是個多中心、開放標簽的臨床I/II期研究，該試驗一共包括三臂：
· A臂是為了在接受過厄洛替尼治療的患者中確定能安全地與厄洛替尼聯用的Bemcentinib每日劑量。目前A臂試驗已經完成，確定了供II期試驗使用的推薦劑量為Bemcentinib 200毫克，每天口服一次，厄洛替尼 150毫克，每天口服一次。
A2臂中有1例患者部分緩解（PR）接近20個月，仍然持續緩解。
· B臂旨在評估Bemcentinib恢復EGFR突變患者對EGFR靶向治療敏感性的能力，參與這個試驗的患者之前已經接受過1、2代EGFR靶向藥治療且耐藥。
該臂已經成功完成，在完成至少一個療程的患者中（n=9），聯合療法的疾病控制率為33％，而這33%的患者全部是T790M陰性患者。
橙色代表T790M陰性患者，有1例患者部分緩解接近16周，仍然持續緩解。
· C臂則是用來評估Bemcentinib與厄洛替尼聯合給藥作為一線治療時，預防患者對EGFR靶向療法出現耐藥性的效果。目前該臂正在招募患者，預計將于2018年年中獲得中期結果。
Bemcentinib聯合多西他賽，或提高療效
單藥多西他賽是目前非小細胞肺癌標準的二線化療藥物，然而其療效并不顯著，過往研究結果顯示多西他賽單藥治療先前接受過治療的非小細胞肺癌客觀緩解只有0-14%。
過往研究中多西他賽的客觀緩解率（ORR）圖示：
臨床前研究結果顯示Bemcentinib聯合多西他賽可以提高療效。BGBIL005是一項開放標簽，研究者發起的劑量遞增和擴增試驗，旨在評估Bemcentinib聯合多西他賽治療經治的非鱗非小細胞肺癌的安全性，耐受性，初步療效和生物標志物。
試驗已經納入了11例患者，6例患者起始劑量為Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他賽 75毫克 / 米 ^2，每3周一次，靜脈滴注。但上述劑量導致2種血液學劑量限制性毒性，副作用較大，因此后續招募的患者起始劑量調整為Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他賽 60 毫克/ 米^ 2，每3周一次，靜脈滴注。
上述兩個劑量均確認有客觀緩解病例，在接受療效評估的前7例患者中，報告了2例部分緩解（29％）以及2例疾病穩定（29％）。
Bemcentinib聯合多西他賽療效圖示：
有1例患者疾病穩定（SD）超過200天，兩例患者部分緩解超過100天，并持續緩解。
BGBIL005研究顯示Bemcentinib聯合多西他賽治療非小細胞肺癌安全可耐受，并有一定的療效。研究將繼續探索可以預測療效的生物標記物。
AXL在非小細胞肺癌中普遍高表達，且顯著影響患者生存期，因此AXL這個靶點是治療非小細胞肺癌的潛在突破口。目前已經開展了AXL抑制劑Bemcentinib聯合免疫治療、靶向治療和化療的臨床研究，研究結果顯示聯合治療有一定的療效，但研究規模比較小，仍需更大規模研究驗證這種聯合治療的有效性。
參考資料：
1、Richard Godfrey, AXL inhibitors as a cornerstone of combination cancer therapy
https://www.bergenbio.com/wp-content/uploads/2018/04/Corporate-update-April-2018_website_.pdf
2、James Lorens et al. Phase II open-label, multi-centre study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class selective AXL inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018
https://meetinglibrary.asco.org/record/159219/abstract
3、Sawsan Rashdan et al. A phase 1/2 dose escalation and expansion study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class, selective AXL inhibitor, with docetaxel in patients with previously treated non-squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018
https://meetinglibrary.asco.org/record/161104/abstract
