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摘要

膿毒癥腦病是膿毒癥的重要并發癥，表現為譫妄和昏迷，以急性腦功能障礙為特征。對膿毒癥患者和動物模型的認識始于20世紀20年代，患者腦內存在炎性病理改變，最初歸因于微生物毒素進入大腦。21世紀初，注意力轉向氧化應激、膽堿能系統和細胞因子對膿毒癥發病后腦功能的影響。最近，膿毒癥腦病被定義為一種彌漫性腦功能障礙，不是由大腦的致病性感染直接引起的。目前，對于膿毒癥腦病的診斷尚無循證標準，臨床治療主要集中在對癥和支持性措施上。本文旨在探討膿毒癥腦病的病理生理，建立其病理生理機制與臨床特征之間的聯系。我們希望這項工作能夠激發各個領域研究者的興趣，為膿毒癥腦病的研究做出貢獻。

關鍵詞：星形膠質細胞 血腦屏障 小膠質細胞 神經炎癥性疾病 膿毒癥腦病

1.引言

膿毒癥腦病是重癥監護室腦病的主要原因，影響超過一半的膿毒癥患者。腦病導致急性精神狀態改變的患者比精神功能正常的患者死亡率更高。因此，盡管有其他原因導致腦損傷，但膿毒癥腦病仍然是一個主要問題。20世紀20年代，在膿毒癥患者和動物模型中觀察到腦內的炎癥和病理改變，人們推測這些變化是由微生物毒素滲入大腦引起的。隨后，膿毒癥患者腦內形成的多發微膿腫被認為是膿毒癥所致腦功能障礙的病理特征。1985年，Alan等人進行了一項長達十年的回顧性研究，分析了12例膿毒癥腦病患者。他們描述了該疾病的臨床和病理特征，并討論了可能的致病機制，包括線粒體功能障礙、血腦屏障受損、微生物直接入侵。

20世紀90年代，“膿毒癥腦病(SE)”或“膿毒癥相關腦病(SAE)”一詞被普遍用于指代與膿毒癥相關的腦功能障礙。然而，膿毒癥和膿毒癥腦病的定義和診斷標準仍不一致。一些科學家將膿毒癥腦病定義為微生物或毒素存在時腦功能的改變，提示中樞神經系統(CNS)直接感染。然而，Charles等人發現近30-50%的膿毒癥患者血液中沒有經證實的病原體或毒素，并率先報道急性精神狀態改變患者死亡率更高，說明腦功能障礙在膿毒癥臟器功能障礙中的重要意義。

在世紀之交，人們發現膿毒癥的特點是宿主對病原體的促炎和抗炎反應不平衡。大腦具有免疫特權的概念也受到質疑，氧化應激、膽堿能途徑和細胞因子對膿毒癥損傷后腦功能的影響越來越受到關注。近年來，膿毒癥腦病被定義為與病原體直接感染無關的彌漫性腦功能障礙。膿毒癥腦病的病理生理學是復雜的，沒有基于證據的診斷標準。臨床處理主要包括對癥和支持性措施。本文的目的是綜述膿毒癥腦病的病理生理學，建立病理生理學與臨床特征之間的聯系，確定膿毒癥腦病的特異性治療靶點。

2.病理生理學

在感染的早期階段，入侵的病原體在體內激活保護性免疫反應。這一反應主要通過模式識別受體(PRR)-病原體相關分子模式(PAMPs)通路介導，進而觸發炎癥囊泡通路、NF-κB通路等下游信號通路。這些途徑與免疫細胞、衍生細胞因子、補體系統、凝血系統和腸道菌群一起消除微生物，恢復正常的體內平衡。然而，在膿毒癥中，免疫反應失調，往往導致免疫抑制并伴有過度炎癥。免疫細胞功能受損、細胞凋亡增加以及對清除病原體的免疫反應不足導致宿主細胞的持續刺激和損傷、器官損傷、功能障礙以及損傷相關分子模式(DAMPs)的釋放。因此，最初激活的旨在提供保護的免疫反應變得不利。

神經炎癥是導致膿毒癥患者腦細胞功能障礙和細胞死亡的主要因素。在大腦中，局部產生和周圍循環的細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β和IL-6可誘導神經炎癥，從而介導神經元功能障礙，最終導致神經元細胞死亡。神經內分泌網絡的功能障礙和神經炎癥的發生在膿毒癥期間的免疫失調中起著至關重要的作用，調節性T細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞也參與了這一過程。

2.1神經-內分泌-免疫網絡功能障礙

外周炎癥信號可通過迷走神經激活中樞神經通路，導致腦內細胞因子水平升高。相反，大腦可以通過迷走傳入神經纖維感知外周炎癥，并通過迷走傳出神經啟動免疫反應。在膿毒癥動物模型中，刺激迷走神經可抑制炎癥細胞因子合成、白細胞募集和內皮細胞活化。相比之下，迷走神經斷裂的膿毒癥小鼠產生更多的炎癥細胞因子。下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和膽堿能抗炎通路在中樞-外周免疫的反饋調節中起重要作用。在中樞神經系統內，腦室周圍器官(CVOs)缺乏血腦屏障保護。這些CVOs位于第三和第四腦室周圍，具有滲透性毛細血管，來自外周循環的細胞因子和趨化因子可進入中樞神經系統。它們是外周循環和腦實質之間神經免疫交流的關鍵位點。

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是連接腦內和外周免疫系統的紐帶，通過分泌神經遞質和激素調節外周免疫功能。外周免疫系統分泌各種細胞因子，向HPA軸提供反饋。外周免疫系統的刺激通過神經遞質和體液途徑激活HPA軸。這涉及膈下迷走神經的內臟感覺傳入纖維和在CVOs和脈絡膜叢中發現的巨噬細胞樣細胞上的Toll樣受體。CVOs中內皮細胞和小膠質細胞激活，導致炎性細胞因子釋放，包括IFN-γ、TNF-α和PGE2，作為體液反應的一部分。這些細胞因子可以通過CVOs進入大腦，激活HPA軸。因此，促腎上腺皮質激素和皮質醇水平升高，抑制了外周組織中炎癥細胞因子的釋放。在垂體消融致膿毒癥大鼠模型中，觀察到血漿炎癥因子升高。伴有內源性皮質醇降低的垂體功能衰竭在膿毒癥患者中也很常見。在膿毒癥腦病(SAE)中，持續的HPA軸激活導致進行性免疫抑制，可導致多器官功能障礙，形成免疫功能障礙的惡性循環。

在膽堿能通路中，迷走傳出神經釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿與巨噬細胞表面的煙堿樣受體相互作用，抑制促炎細胞因子的產生，而不影響抗炎細胞因子。迷走神經還調節海馬和齒狀回小膠質細胞的激活和星形膠質細胞的數量，從而抑制神經炎癥反應，減輕神經元損傷，最終改善了膿毒癥引起的腦功能障礙。在盲腸結扎穿刺(CLP)致膿毒癥存活小鼠中，與假手術小鼠相比，表達膽堿乙酰轉移酶(ChAT)的神經元明顯減少，乙酰膽堿酯酶(AChE)活性明顯增加，這表明對乙酰膽堿合成酶和分解代謝酶的干擾會破壞小膠質細胞的激活和膽堿能通路，使小膠質細胞從膽堿能抑制中釋放出來，并可能以神經毒性的方式影響它們的防御功能。

多種證據支持神經元功能障礙，特別是GABA能中間神經元功能障礙，參與膿毒癥相關腦病。在GABA能細胞中，小白蛋白(PV)中間神經元最為豐富。神經炎癥和氧化應激已被確定為導致PV中間神經元失調的重要因素。皮質PV神經元的損傷或減少可導致工作記憶和執行功能的缺陷，而由NRG1/ErbB4信號異常引起的海馬PV中間神經元功能障礙與長期記憶受損有關。

PV中間神經元是高代謝活性、快速放電的中間神經元，這使得它們特別容易受到損傷，包括膿毒癥相關的損傷。這些中間神經元被稱為神經周圍網(PNN)的細胞外基質結構所包圍。以密度和強度降低為特征的PNN減弱會損害其保護功能，并導致PV中間神經元丟失。在嚴重膿毒癥患者中，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)，一種降解PNN的酶，被發現增加。MMP-9水平升高可作為膿毒癥患者病情嚴重程度和死亡率的標志。

2.2.小膠質細胞和星形膠質細胞在SAE中的作用

巨噬細胞的活化和浸潤是膿毒癥的顯著特征。正常情況下，在腦微血管附近休眠的小膠質細胞通過增加緊密連接蛋白的表達來維持血腦屏障的完整性。腸道細菌產生的短鏈脂肪酸(SCFAs)可以進入血液并與外周髓細胞上的游離脂肪酸受體2(FFAR2)結合。這種結合抑制NF-κB通路，減少IL-1β和IL-6等促炎細胞因子的產生，促進小膠質細胞M2表型的維持，發揮神經保護作用。然而，在膿毒癥中，由于腸道菌群的改變，SCFAs的產生減少，加上致病因子的侵襲增加，導致小膠質細胞的形態和功能改變。這些變化包括炎癥因子的持續分泌和表面趨化因子和細胞因子受體的上調。

激活的小膠質細胞在膿毒癥中有雙重作用。在炎癥過程早期，活化的小膠質細胞遷移到血管周圍以保護血腦屏障。然而，持續的小膠質細胞激活可導致血腦屏障損傷。趨化因子等炎癥因子可觸發外周免疫細胞向腦實質浸潤，引發相應的免疫應答。外周Th1/Th17細胞可能被招募到大腦，導致IL-17A的產生，IL-17A激活小膠質細胞，延長炎癥反應。被激活的小膠質細胞可以產生IL-1β和IL-23，進一步增加IL-17A的分泌，形成一個涉及γδ T細胞和Th17細胞的惡性循環，放大炎癥反應。在膿毒癥小鼠模型和膿毒癥患者中都觀察到小膠質細胞激活，主要是在與炎癥反應相關的M1表型中。活化的小膠質細胞分泌神經毒性炎癥因子，如TNF-α、IL-6和HMGB1。例如，TNF-α可刺激小膠質細胞釋放谷氨酸，抑制星形膠質細胞運輸，導致谷氨酸積累，從而誘導神經元興奮毒性。在膿毒癥誘導的認知障礙小鼠模型中，HMGB1分泌增加和小膠質細胞激活與認知障礙有關。小膠質細胞吞噬作用增強導致海馬興奮性突觸異常，導致神經元活性降低。抑制HMGB1分泌可逆轉這些變化。此外，IL-1α和TNF-α等因子可誘導星形膠質細胞向反應性星形膠質細胞A1轉變。阻斷HMGB1通路可減少炎性細胞因子的釋放，激活A1星形膠質細胞。反應性星形膠質細胞A1通過釋放血管內皮生長因子(VEGF)破壞局部血腦屏障，從而增加其滲透性，促進外周免疫細胞進入（圖1）。豐富的星形膠質細胞可能是一種“儲備力量”，有助于神經炎癥的增強。

小膠質細胞M2極化與神經保護有關，因為它們分泌抗炎因子，如IL-10，TGF-β和IGF-1。IL-10與主要表達于星形膠質細胞A2上的IL-10受體(IL-10R)結合，刺激星形膠質細胞釋放TGF-β，進而限制小膠質細胞的活化。小膠質細胞M1和M2極化失衡導致神經炎癥，導致血腦屏障受損，活性氧釋放增加，最終導致認知功能障礙。抑制小膠質細胞的激活已被證明可以改善長期的認知功能障礙。

星形膠質細胞在監測、產生和整合免疫細胞和腦實質細胞之間的炎癥信號方面起著至關重要的作用。它們通過控制小膠質細胞的激活來調節炎癥，從而調節大腦中的免疫反應，形成多功能解剖屏障，限制全身性炎癥對中樞神經組織的損害。在神經炎癥中，存在兩種不同類型的反應性星形膠質細胞：促炎的“A1”和抗炎的“A2”，類似于小膠質細胞的“M1”和“M2”表型。在膿毒癥相關腦病中，星形膠質細胞A1傾向于產生更多的炎癥細胞因子和趨化因子，包括G-CSF(一種小膠質生長因子)和CCL11(促進小膠質細胞向炎癥部位遷移和小膠質細胞產生活性氧)。這些過程最終導致神經元死亡。星形膠質細胞分泌促炎細胞因子受小膠質細胞調節，據推測，在膿毒癥腦病中，不受控制的小膠質細胞激活可能會通過星形膠質細胞加劇神經炎癥。

2.3.調節性T細胞在SAE中的作用

調節性T細胞(Treg細胞)參與控制過度免疫反應和維持免疫耐受。越來越多的證據表明，Treg細胞也通過遷移到特定的組織中發揮作用，在維持器官穩態中發揮作用。Treg細胞在其表面表達煙堿樣乙酰膽堿受體。在膿毒癥腦病中，Treg細胞可通過受損的血腦屏障進入中樞神經系統(CNS)，乙酰膽堿可促進海馬區Treg細胞增殖，從而減輕神經炎癥。

Treg細胞在膿毒癥腦病發病進展中的確切作用尚不清楚，需要進一步研究腦特異性Treg細胞與神經膠質細胞在膿毒癥中的相互作用。目前的研究表明，大腦特異性Treg細胞，類似于外周Treg細胞，參與緩解神經炎癥。它們通過釋放IL-10和TGF-β來限制小膠質細胞介導的炎癥。Treg細胞還產生一種叫做AREG的雙調節蛋白，它與星形膠質細胞表皮生長因子受體(EGFR)結合，抑制星形膠質細胞產生IL-6。

2.4.循環系統疾病

膿毒癥的神經炎癥反應不是腦部感染的結果，而是全身炎癥的先天免疫通過多種途徑向中樞神經系統傳遞的結果。外周循環中的脂多糖(LPS)激活腦室周圍器官、脈絡膜叢和枕膜中的toll樣受體2(TLR2)和TLR4，導致腦實質中炎癥介質的轉錄。循環功能障礙和淋巴系統功能障礙是膿毒癥腦病發病的關鍵，因為它們介導外周免疫系統和中樞神經系統之間的相互作用。

2.4.1.腦血流動力學障礙

正常的腦功能依賴于腦血流的及時適應，以滿足腦活動區域增加的需求，這一過程被稱為神經血管耦合(NVC)。有研究表明，大腦的自我調節依賴于腦內皮功能和完整性。炎癥介質可誘導內皮功能障礙，破壞內皮完整性，導致內皮依賴性血管舒張減少，一氧化氮(NO)釋放減少，內皮組成型NO合成酶(ecNOS)表達或活性降低，最終抑制血管舒張。然而，研究結果存在矛盾，有研究表明，抑制NO合酶并不影響膿毒癥綿羊的腦血流量，表明膿毒癥中有NO以外的機制參與。盡管越來越多的人認為，腦血流量減少和自身調節改變都有助于膿毒癥腦病的發生，但膿毒癥期間腦血管自身調節破壞的機制及其后果仍存在爭議。NVC功能障礙與膿毒癥腦病之間的關系需要進一步研究。

此外，膿毒癥可破壞腦血管內皮細胞的完整性，導致凝血風暴激活和微血栓形成。微血栓的持續形成阻塞了遠離患處的血管，使缺血惡化。長期缺氧和營養剝奪會進一步破壞內皮細胞，損害凝血功能，增加缺血性或出血性損傷的風險。膿毒癥腦病還可導致腦血管密度降低，導致腦微循環功能異常。

2.4.2.淋巴系統功能受損

膠質淋巴系統(GS)是一個膠質依賴的液體交換和排水系統，包括整個血管周圍空間(PVS)網絡。它由動脈周圍腦脊液(CSF)流入通道、靜脈周圍組織液(ISF)流出通道以及血管周圍水通道蛋白-4(AQP-4)介導的流體和星形膠質細胞終足表達的溶酶體蛋白組成。GS促進CSF-ISF交換，阻止腦實質代謝物降解，清除Aβ和tau等神經毒性物質，維持CNS內環境穩態。

在中樞神經系統中，星形膠質細胞終足表達AQP-4，形成血腦屏障(BBB)。膿毒癥期間血腦屏障的破壞改變了細胞極性和運輸機制，導致GS功能障礙。AQP-4-/-動物模型的研究表明，AQP-4缺失減少了GS的運輸和清除。

膿毒癥腦病(SAE)患者的尸檢顯示，大腦中存在與阿爾茨海默病患者相似的A β斑塊和神經原纖維纏結。在小鼠缺血性腦損傷模型中，損傷側GS功能受損與顯著的β-淀粉樣蛋白沉積相關。可以假設在膿毒癥中，GS功能障礙導致大腦中Aβ、tau等神經毒性物質積累，導致認知功能障礙。

2.5.血腦屏障功能障礙

血腦屏障(BBB)由微血管內皮細胞、緊密連接蛋白、星形膠質細胞偽足、周細胞和毛細血管基底膜組成。SCFAs可能通過增加封閉蛋白的表達水平和改善緊密連接(TJ)蛋白的表達來影響血腦屏障的通透性。然而，在失調的膿毒癥患者中，SCFAs的產生減少會降低其對血腦屏障的保護作用。在LPS誘導的膿毒癥動物模型中，血管內皮細胞及其周圍細胞對LPS刺激作出反應，產生前列腺素和NO，破壞緊密連接。腹腔注射LPS導致小鼠離體腦血管中即時早期反應基因(IEGs)表達增加，隨后NF-κB炎癥通路被激活，內皮細胞釋放炎癥介質，這觸發了血管內皮細胞的凋亡信號。膿毒癥時血腦屏障功能障礙和細胞凋亡是有害的。Y.Hong等對血腦屏障進行改造，打破了中樞神經系統的免疫豁免，允許各種神經毒性物質從內皮細胞和外周循環進入中樞神經系統。

此外，即使在沒有破壞血腦屏障的情況下，全身性炎癥也會引起非破壞性血腦屏障改變，從而導致血腦屏障功能障礙。全身性炎癥可誘導內皮小泡運輸的恢復，促進細胞外漏。在SAE期間，內皮細胞間粘附分子-1(ICAM-1)發生上調，導致單核細胞粘附并進入中樞神經系統。

白細胞和炎癥介質通過功能失調的血腦屏障進入腦實質，產生IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性細胞因子，激活小膠質細胞，進一步增強炎性細胞因子的表達，加重血腦屏障和腦實質的氧化應激損傷[。這最終導致神經信號異常和細胞凋亡。

3.SAE的病理特征

血管周圍水腫是膿毒癥腦病(SAE)患者最早觀察到的腦組織變化。臨床研究表明，膿毒癥和膿毒癥休克期間的低血壓發作可導致腦灌注減少，血管周圍間隙(PVS)體積增加，腦脊液通過星形膠質細胞AQP-4通道快速流入，導致PVS充血，隨后鄰近腦組織腫脹，這一過程是腦損傷后早期腦水腫的重要因素。

在輕微的SAE病例中，腦組織中沒有明顯的可見或顯微鏡下的改變，而嚴重的病例可能表現為微膿腫和缺血性改變。在人類SAE中，微膿腫是由于微生物直接侵入大腦而形成的，這可能與膿毒癥期間血腦屏障的破壞有關。這種損傷在海馬和腦干最為突出，這兩個區域對缺血和神經毒性非常敏感，導致選擇性神經元壞死和凋亡。膿毒癥可對中樞神經系統造成廣泛損害，影響與大腦皮層額葉和內側顳葉相關的各種認知功能。大腦皮層表現出星形膠質細胞和小膠質細胞增生、彌漫性血管周圍和細胞毒性水腫、血腦屏障損傷和反應性神經炎癥等特征。

4.SAE的臨床特點及診斷

4.1.SAE的臨床特點

根據癥狀持續時間，SAE目前分為急性、亞急性或慢性。當SAE相關癥狀持續數月或數年，由于心身疾病和認知障礙而顯著影響患者的生活質量時，稱為亞急性或慢性SAE。先前的研究表明，20-40%的SAE患者存在輕微的神經系統異常，包括記憶改變、抑郁、焦慮和認知障礙，并可能持續長達1年。長期神經異常與膿毒癥的全因死亡率增加和膿毒癥后2年恢復期自殺行為風險升高有關。

4.2.SAE的診斷

SAE的特征是由膿毒癥引起的腦功能障礙，在中樞神經組織中沒有直接的感染性病變。然而，將這一定義應用于臨床往往具有挑戰性。膿毒癥的腦損傷可歸因于多種因素，包括鎮靜劑的使用和膿毒癥引起的腎功能障礙，導致膿毒癥患者出現譫妄等表現。此外，隨著膿毒癥病程和嚴重程度的發展，腦實質可能由于血腦屏障破壞等因素而受到感染。在診斷SAE時，首先要排除藥物反應、代謝紊亂、原發性中樞神經系統疾病，如腦膜炎、腦炎、腦血管疾病和癲癇，以及由燒傷、嚴重胰腺炎和創傷等非感染性全身炎癥反應引起的腦部疾病。

膿毒癥腦病患者通常表現出譫妄的癥狀，甚至可能出現昏迷。建立的量表應用于臨床，用于檢測譫妄的存在和評估患者的意識水平。在進行譫妄評估之前，首先使用Richmond躁動鎮靜量表(RASS)或Ramsay鎮靜量表(RSS)等量表評估鎮靜深度。譫妄評估可采用重癥監護病房(CAM-ICU)混淆評估方法或重癥監護譫妄篩查清單(ICDSC)。由于SAE的診斷沒有單一的標準，臨床癥狀和量表通常與成像技術、電生理監測、無創腦灌注監測和生物標志物相結合，以確定膿毒癥患者是否存在腦損傷。

4.3.SAE患者的影像學特征

影像學研究利用MRI和CT揭示了SAE的病理生理過程。在SAE患者中觀察到的神經影像學變化與其他神經系統疾病(如中風)相似。這些變化包括多發缺血灶、局灶性出血、反映血管和細胞毒性水腫的表觀擴散系數(ADC)改變、皮質低密度、基底節區和丘腦的T2信號異常。

4.4.SAE患者的腦電圖特征

各種電生理監測技術，結合臨床表現，可以幫助評估膿毒癥患者的腦功能。其中腦電圖是評價SAE的敏感指標，主要表現為彌漫性慢波活動，嚴重者表現為三相波和腦電圖抑制，這些腦電圖表現和腦電圖反應性缺乏與SAE預后不良有關。

4.5.SAE患者的腦灌注特征

近紅外光譜(NIRS)和經顱多普勒超聲(TCD)是監測腦灌注的無創性手段，允許無創性測量區域腦氧飽和度(rSO2)和腦血流量(CBF)是腦灌注的無創性測量。標準指標包括腦氧飽和度指數(COx)、收縮峰值速度(VS)、舒張末期速度(VD)、平均速度(VM)、脈搏指數(PI)。

高COx與較差的神經功能相關(GCS<13)。最佳MAP (MAPOPT)和COx的結合可以監測腦血管的自我調節能力。基于NIRS的持續監測可以通過改善腦灌注來獲得個體化血壓目標。一項系統綜述發現，TCD測量的腦血流速度在研究之間不一致，還注意到不同類型的CBF變化與其他臨床特征相關。例如，焦慮患者的VS、VM和VD明顯高于意識受損患者，PI和RI明顯低于意識受損患者，CBF流量明顯高于意識受損患者。應規范NIRS和TCD評估，以充分評估膿毒癥患者腦灌注與譫妄的關系。

4.6.SAE患者的生物標志物

全身性炎癥標志物可能與SAE的發生有關，如血漿C反應蛋白(CRP)或降鈣素原(PCT)。David Pfister等認為CRP升高與膿毒癥相關性譫妄和腦血管自身調節功能受損有顯著相關性。腦脊液證據指向外周炎癥細胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6。這些分子導致相應的神經中樞被激活，從而導致行為、溫度的改變，并對神經系統造成嚴重傷害。膿毒癥患者的大腦自我調節功能受損和腦血管阻力增加確實與膿毒癥患者的譫妄有關。

在血漿或腦脊液中可以檢測到腦損傷的幾種標志物。患者血清中存在S100β反映了神經膠質細胞損傷和血腦屏障功能異常，而NSE反映了神經元損傷。S100β和NSE升高常見于嚴重膿毒癥和感染性休克患者。高S100β與較高的ICU死亡率相關，是比NSE更好的嚴重腦病指標。一項前瞻性研究發現，被診斷為SAE的患者血清S100β濃度明顯高于未被診斷為SAE的膿毒癥患者。血清S100β在分析SAE和預測膿毒癥結局方面優于NSE。

NT-proCNP是內皮功能障礙的生物標志物。血漿NT-proCNP測定在評估SAE患者方面可能優于S100β和NSE。Johannes Ehler等人發現血漿S100β沒有明顯升高，與對照組相比，SAE患者中觀察到NSE。因此，并非所有的研究都顯示出一致的結果。SAE患者血清S100β和NSE水平升高的臨床意義以及這些標志物與SAE嚴重程度的關系一直受到質疑。相反，SAE患者血漿NT-proCNP水平顯著升高。膿毒癥早期血漿NT-proCNP峰值水平可能有助于預測SAE的發展。此外，SAE合并膿毒癥相關腦損傷患者的腦脊液NT-proCNP水平往往高于對照組，這主要是通過MRI觀察到的。在SAE樣本中，腦脊液NT-proCNP、腦脊液白細胞介素-6(IL-6)的含量與全身炎癥之間存在相關性。

5.治療

譫妄是膿毒癥腦病(SAE)患者的一個重要臨床表現。膿毒癥相關性譫妄不僅會導致機械通氣時間延長，重癥監護病房(ICU)住院時間和整體住院時間延長，而且還會導致長期認知功能障礙。因此，譫妄的治療一直是研究的重點，也是提高ICU治療質量的努力方向。多項研究證實腎上腺素能α2受體激動劑右美托咪定在減輕炎癥反應、減輕免疫抑制和改善腦功能方面的作用。然而，Tauber等人發現，非藥物治療，如保持嚴格的睡眠時間，目前對預防和治療譫妄患者最有幫助。

除了控制譫妄外，支持治療仍然是膿毒癥及其神經系統并發癥治療的基石。支持性治療包括使用廣譜抗菌素，確保充分的液體復蘇，調節血壓和血糖水平，以及恢復腸道微生物群的平衡。

6.結論