文章來源：中國小兒急救醫學, 2018,25(7) : 484-489
作者：王猛 許煊
膿毒癥性腦病(sepsis associated encephalopathy，SAE)作為膿毒癥較為常見的并發癥，與患者病死率和不良預后相關。其主要表現為認知功能和意識狀態的改變，包括注意力下降、譫妄、昏睡、昏迷、情緒改變等。目前關于SAE的發病機制仍未能闡釋清楚，診斷和治療還存在爭議。很多幸存患者會伴有長期的認知缺陷，給患者、家人和社會帶來較大負擔。因此，SAE需要引起臨床醫生的重視。
膿毒癥是一個復雜的全身性疾病，近年來被定義為機體對感染反應失控引起的危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥性腦病(sepsis associated encephalopathy，SAE)是多因素導致的結果，表現為全身炎癥反應引起的彌漫性腦功能障礙，但在中樞神經系統中卻缺乏感染證據。在ICU中，SAE的發生與病死率增加有關[2,3,4]。且在存活患者中，多會出現認知缺陷，如注意力或記憶力減退，語言流暢性障礙等，降低了患者的生活質量，患者出院后需長期康復治療及護理，給患者、家庭和社會帶來極大的負擔[5,6]。
1 流行病學
自Wilson和Bryan[7]報道這一疾病以來，SAE得到了國際上的廣泛接受。SAE是一種復雜的疾病，其臨床表現可分為兩種形式：一種是可預測的早期形式；另一種是具有不可逆腦損傷的晚期形式，并伴有復雜的代謝性腦病。根據最近的一項國際調查顯示，ICU譫妄的發生率為32.3%[8]。然而，嚴重膿毒癥患者的病死率預計在9%～71%[2,9,10]。70%的SAE患者會出現從昏睡到昏迷的神經癥狀，超過80%的患者表現出EEG異常[11]。根據格拉斯哥昏迷量表進行評估，SAE病死率與神經紊亂的嚴重程度有關，表明中樞神經系統的狀態在一定程度上決定了病死率的高低。Eidelman等[12]進行的一項研究表明，意識障礙程度與APACHEⅡ評分有關；所以，在整個病程中尤其是早期階段，對意識的監測十分必要。
2 病理生理學
SAE的病理生理仍未完全了解清楚，許多機制已被確定為可能的致病因素：細菌內毒素、血腦屏障通透性改變[13]、氧化應激反應[14]、神經直接損傷、細胞因子和促炎因子水平升高[15]、腦循環紊亂[16]、線粒體和血管內皮功能障礙[17,18]、神經遞質失衡，以及氨基酸水平的變化[19]。所有這些因素共同作用或由其中一個因素導致其他因素的激活，都可能是SAE發生的原因。
2.1 血腦屏障功能障礙
在膿毒癥動物模型中最早觀察到的結構改變是微血管水腫，星形細胞周圍的大腦毛細血管內皮細胞腫脹破裂，微血管壁發生改變[19]。動物模型的研究表明，膿毒癥發生后的最初幾小時，血腦屏障通透性增加。在這種情況下，芳香氨基酸比支鏈氨基酸更容易通過血腦屏障；精神狀態的改變被認為與芳香氨基酸水平升高有關[20]。補體活化、炎性細胞因子、腦毛細血管內皮細胞間黏附分子的過度表達也增強了血腦屏障的通透性，促進活化的白細胞進入大腦，進一步增強炎癥過程[21]。腦影像學顯示，SAE患者腦組織缺血主要發生在腦白質中，提示血腦屏障通透性過高，可能導致預后不良[22]。
2.2 氧化應激反應、興奮性毒性和線粒體功能障礙
細菌內毒素在膿毒癥病程中被釋放到循環中，從而增加大腦干擾素-γ和腫瘤壞死因子(TNF)等促炎細胞因子的濃度。在TNF、Angiopoetin-2、白細胞介素(IL)-1b、補體系統蛋白等多種趨化因子作用下，白細胞在炎癥部位積累活化后產生氧自由基[23]。由于氧化應激作用，紅細胞的細胞膜發生腫脹破壞并導致線粒體功能受損，從而加重腦灌注不足，大腦供氧受到限制。在人類研究中，內皮表達的一氧化氮合酶與自主區域和海馬體中的神經元細胞死亡有關[24,25]。線粒體ATP的減少是膿毒癥的早期特征之一，由一氧化氮、活性氧和細胞因子介導，導致線粒體能量不足和代謝衰竭[26]。膿毒癥發病24 h后，因線粒體內膜滲透性增加、細胞色素濃度降低、復合物Ⅳ活性降低而導致氧化磷酸化的效率降低[27]。活性氧在線粒體膜中的直接作用也可以導致級聯凋亡的激活。最近，針對線粒體功能障礙的治療被認為可能是治療多種器官功能障礙的方法之一。膿毒癥時腦間質液的谷氨酸濃度升高導致了神經系統興奮性毒性的加劇，也可能是癲癇發生的關鍵機制[28]。
2.3 微血管功能障礙和腦灌注障礙
一項動物實驗研究顯示，膿毒癥發生后18 h，腦缺氧僅在平均動脈壓≤65 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的動物中出現，但與平均動脈壓較高者相比，它們的腦功能性毛細血管密度和腦小血管灌注比例相近[29]，提示在SAE病理過程中，腦灌注的改變也可能發揮重要作用。根據以往的研究，在SAE患者中腦血流減少的同時，腦血管阻力同步增加。在使用乙酰唑胺誘導血管舒縮反應中，膿毒癥患者與正常對照組相比，血管舒縮反應遲鈍，程度也更小。這一發現提示SAE患者早期，小動脈可能對血管舒張藥物不敏感。并且膿毒癥組與正常對照組或非感染性危重患者相比，在給予血管活性藥物之前以及給藥期間，脈動指數(pulsatility index，PI)顯著高于正常對照組或非感染性危重患者，表明膿毒癥患者中樞神經系統中存在內源性兒茶酚胺[30,31]。這一現象也解釋了腦血管阻力的增加和大腦小動脈擴張能力的下降。膿毒癥相關的腦微循環特征性改變是毛細血管灌注密度較低，可能與腦血管阻力升高有關[32]。
2.4 神經遞質的紊亂
大腦神經遞質水平的改變一直被認為是SAE的一個關鍵因素。炎癥過程促使了許多神經遞質系統的變化，包括谷氨酸、單胺類和神經營養通路等，可能是導致患者行為變化的原因之一。通過利魯唑限制谷氨酸釋放到突觸間隙，可以緩解膿毒癥大鼠的嚴重神經癥狀，提高存活率[33]。這一發現間接提示在SAE出現神經癥狀時，谷氨酸的神經傳遞和受體表達紊亂可能起關鍵作用。
膽堿能神經通路障礙，尤其是乙酰膽堿，可能是解釋譫妄和SAE癥狀的重要機制。越來越多的證據支持乙酰膽堿和細胞因子之間的相互作用導致譫妄這一理論[34]。從理論上講，乙酰膽堿的升高可以通過中樞M膽堿能受體和迷走神經依賴途徑緩解全身炎癥[35]。對注射內毒素后出現膽堿能缺乏癥狀的動物應用乙酰膽堿酯酶抑制劑，成功緩解了部分癥狀[36]。然而，膽堿酯酶抑制劑在預防和治療人類患者譫妄中卻沒有任何收益[37]。
2.5 補體系統和細胞因子
臨床研究證實，補體系統可以通過促進細胞因子和趨化因子的產生，白細胞的聚集、水腫，神經元細胞的凋亡和血腦屏障的降解來促進炎癥的發生[38,39]。在細菌內毒素作用下，過敏毒素C5a的濃度隨時間的增加而增加，首先出現在大腦內皮細胞中，其次是小膠質細胞，最后在大腦深層實質組織中。有研究表明，在腹膜型膿毒癥大鼠中全身注射中和抗C5a抗體，可防止血腦屏障的破壞并可以減弱室旁核和小腦扁桃體區的神經炎癥反應[39]。
細胞因子介導的炎癥過程和所謂的細胞因子風暴被認為是膿毒癥的標志，而引起意識和心理異常的紊亂可能是活躍的炎性介質作用于神經細胞的結果。細胞因子會影響GABAergic、β-腎上腺素和膽堿能神經傳遞，影響促腎上腺皮質激素的分泌和釋放以及抗利尿激素的分泌等作用[40]。在SAE病程中過度的小膠質細胞活化與免疫細胞因子表達增加有關，促炎細胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α)大量釋放激活中性粒細胞和單核細胞[41]，進一步加劇SAE的癥狀。
3 臨床特點
SAE患者可能會出現認知缺陷和意識紊亂、注意力不集中、人格改變、抑郁、肢體震顫或強直、局灶性或全身性癲癇等癥狀[12]。隨著SAE患者病情由輕到重，相關的神經癥狀、影響結構和臨床結果之間的相互作用見圖1[42]。
圖1 SAE神經癥狀、影響結構和臨床結果之間相互作用的示意圖
與SAE相關的神經異常診斷往往十分困難，因意識紊亂可能繼發于手術后、低鈉血癥等。此外，在治療過程中使用鎮靜劑很常見，影響了對神經系統的監測和評估。70%的SAE患者出現危重多發性神經病，這種情況可影響周圍神經，延長呼吸機的撤機時間[7,43]。盡管SAE被認為是一種可逆的綜合征，但在存活患者中，36%、39%和62%的幸存者被分別診斷為抑郁癥、創傷后應激障礙和焦慮癥[44]。
4 診斷
SAE的診斷十分困難，一般是通過排除法進行診斷，必須排除藥物使用、電解質紊亂和中樞神經系統紊亂等的影響。臨床癥狀是診斷的基礎，實驗室和儀器檢查作為輔助。
4.1 腦電圖
腦電圖是判斷SAE最靈敏的方法之一。沒有臨床表現的中樞神經系統受累或輕度至中度腦病的患者出現α波節律減慢；出現θ波時，表明皮質功能輕度障礙，這些變化通常是可逆的。當發展到重度意識障礙時會出現δ波、三相波的泛化以及更多的爆發-抑制波形。有研究指出，出現θ波病死率為19%，出現δ波病死率為36%，三相波都出現的病死率為50%[11]。
4.2 CT和MRI
SAE患者的CT和MRI圖像通常是正常的，特別是在SAE早期。在SAE的不同階段，MRI顯示的血管源性水腫的程度各不相同[11]。嚴重的SAE患者中，腦MRI可檢測到一些非特異性結構改變，如腦梗死、血管性水腫等[45,46,47]。腦影像學主要表現為腦萎縮和水腫，同時伴有腦室周圍病變和整個白質的病理性低密度改變[48]。
4.3 經顱多普勒
經顱多普勒可實時顯示腦血流變化。PI的變化與臨床癥狀和SAE在最初24 h的嚴重程度有關[49,50]。PI>1.3，可作為譫妄的預警信號。然而，研究人員發現如果在膿毒癥72 h后再測量PI，就不能很好地預測譫妄的發生[31]。
4.4 生物標記物
膿毒癥患者血漿C-反應蛋白和降鈣素原水平升高與入院后腦功能障礙的持續時間有關[51]。Pfister等[52]發現，C-反應蛋白升高、腦血管自主調節與SAE之間存在相關性。在嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者中發現，S100β血清水平和特異性神經元烯醇化酶升高，但在其他中樞神經系統病變中也可能有同樣的變化[53,54]。在一些患者中，腦脊液分析顯示蛋白濃度略有增加，但細胞計數和葡萄糖濃度通常是正常的。因此，腦脊液臨床價值有限。
4.5 評分量表
通常用于客觀評估精神狀態、疾病過程和預測病死率的診斷工具有格拉斯哥昏迷量表、意識模糊評估表(CAM)、CAM-ICU、序貫器官功能衰竭評估(SOFA)、快速序貫器官功能衰竭評估(qSOFA)、Ramsay鎮靜評分和RASS鎮靜評分等評估方法。其中針對成年人的評估方法CAM以及針對ICU患者的CAM-ICU是歐美實踐指南中推薦的最有效和可靠的篩查工具[55,56]。SOFA評分是鑒別膿毒癥患者的一種合適的工具；qSOFA評分是一種適用于臨床試驗的方法，包括改變精神狀態、收縮壓和呼吸速率，可對住院病死率提供預測[1,57] 。
5 治療
在治療SAE時，首先要進行原發病治療。早期、足量的抗生素治療，充足的液體復蘇以及手術治療(如心內膜炎)是SAE的基礎治療。目前的治療方案與膿毒癥的治療并沒有本質區別，藥物治療的主體是抗生素治療，應在標本采集后盡早開始。在膿毒性休克患者中每推遲1小時使用抗生素治療，死亡風險就會有大幅上升[58]。
目前，雖然對膿毒癥的病理生理學認識取得了一定進展，但仍然沒有針對SAE的靶向治療藥物可用。在未發生休克的嚴重膿毒癥患者中使用氫化可的松的臨床收益一直是爭論的焦點。一項針對2015年之前的研究進行的Meta分析發現，沒有證據支持或否定類固醇激素在膿毒癥患者中的使用價值[59]。對于精神癥狀(如癲癇)，可應用抗癲癇藥物對癥治療。大量研究證實了腦血流減少會導致譫妄的發生，增加腦血流灌注可能會成為有效的治療手段[30]。
一項在ICU進行的前瞻性隊列研究發現，應用他汀類藥物與延緩SAE的發展有關，并且長期服用他汀類藥物的患者停用他汀類藥物會增加譫妄的發生率[60]。在動物實驗中，應用促紅細胞生成素的膿毒癥大鼠中，出現認知障礙和形態學改變的發生率較低[61]。該方法可減輕膿毒癥大鼠的腦炎癥狀、氧化損傷和血腦屏障的功能障礙，改善了長期認知障礙，但并沒有降低病死率[62]。
ICU患者減少使用鎮靜劑在預防譫妄方面有很好的效果，因患者處在全身炎癥反應階段，對苯二氮卓類藥物的敏感性會增強[63]。SAE進展過程中，神經突觸的活性顯著降低，并且由于GABA-A受體是大多數神經抑制突觸的關鍵點，GABA-A可能是譫妄預防和治療策略的新靶點。在人類研究中，右美托咪定已被證實對膿毒癥患者具有神經保護作用[64]，與使用勞拉西泮治療的患者相比，這些患者在28 d內未發生譫妄的天數較多，病死率較低。此外，右美托咪定在抑制神經細胞凋亡和降低膿毒癥相關炎癥反應中發揮積極作用[64]。
其他治療策略旨在預防或治療譫妄，如強化正常的生理周期、睡眠周期，以及鼓勵口服液體攝入防止脫水。
6 預后
SAE是一種仍未闡釋清楚的疾病，可增加膿毒癥患者的死亡風險。大多幸存者伴有長期的認知缺陷，可表現為注意力、記憶力減退，語言流暢性下降等。在兒童患者中，SAE可能影響生長發育，如語言和智商的發育[65]；并且年齡較小的患兒在發生癲癇后，預后更差[66]。
參考文獻（略）
