本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》
2018年12月第34卷 第12期
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■ 作者：劉曉夏，鄒 麗
■ 單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科
摘要：雖然乙型肝炎（乙肝）疫苗聯(lián)合乙肝高效價(jià)免疫球蛋白的免疫可以有效地預(yù)防圍產(chǎn)期和幼兒期乙肝感染，但我國每年約有（12~17）萬兒童因免疫失敗成為慢性乙肝病毒感染者。因此，對乙肝女性的孕前、孕期及產(chǎn)后進(jìn)行規(guī)范化管理，從源頭上阻斷乙肝母嬰傳播，將宮內(nèi)感染和新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)降到最低是當(dāng)務(wù)之急。文章結(jié)合我國及國外最新指南，對乙肝女性圍產(chǎn)期的預(yù)防和管理進(jìn)行總結(jié)和概述。
關(guān)鍵詞：乙型肝炎；妊娠；乙型肝炎表面抗原；圍產(chǎn)期管理；臨床指南
乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）母嬰傳播是導(dǎo)致慢性HBV感染的主要原因。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。盡管近年來乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應(yīng)用已顯著降低了乙肝母嬰傳播，但仍有10%~15% 乙肝表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所分娩的新生兒發(fā)生免疫失敗，且新生兒一旦感染，90%以上會(huì)發(fā)展為慢性HBV感染［1］。因此，向HBV感染的女性普及乙肝相關(guān)知識，指導(dǎo)其妊娠時(shí)機(jī)的選擇和準(zhǔn)備，嚴(yán)格管理其圍產(chǎn)期的治療，對進(jìn)一步阻斷HBV母嬰傳播、降低新生兒慢性感染率至關(guān)重要。本文將綜合我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）》［1］、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》［2］和《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識》［3］、美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠期乙型肝炎的篩查、治療及垂直傳播的預(yù)防指南》［4］、加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)《臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎與妊娠》［5］和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)《EASL臨床實(shí)踐指南：慢性乙型肝炎的管理（2017）》［6］等多篇指南，對乙肝女性圍產(chǎn)期管理的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。
孕前咨詢與治療
1.1 慢性HBV感染 慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上，如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎。慢性HBV攜帶者每6~12個(gè)月需復(fù)查肝功能并進(jìn)行其他必要檢查。
1.2 孕前HBV篩查 我國多篇指南均指出，育齡期婦女孕前需完善乙肝“兩對半”篩查（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）［1，7］。美國及加拿大指南提出：所有孕婦妊娠早期應(yīng)通過檢測HBsAg以篩選HBV感染［4-5］。以上內(nèi)容提示，孕前（至少孕早期）應(yīng)該明確患者是否存在HBV感染，對于感染者應(yīng)積極普及乙肝相關(guān)知識，并進(jìn)行病情評估，包括疾病分期與血清學(xué)評估、傳染風(fēng)險(xiǎn)評估（HBeAg、HBV-DNA載量、肝功能、肝臟超聲等），積極轉(zhuǎn)診，接受臨床指導(dǎo)。
1.3 乙肝女性的妊娠時(shí)機(jī) 肝功能一直正常的感染者可正常妊娠，若出現(xiàn)以下情況不宜妊娠：急性乙肝、慢性乙肝肝臟損害嚴(yán)重、肝硬化、近期肝功能異常較為明顯，且肝功能波動(dòng)較大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血癥、伴有嚴(yán)重的肝外系統(tǒng)表現(xiàn)、曾因肝病不能承受妊娠者。如經(jīng)治療后肝功能恢復(fù)正常，且停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠［1］。另外，歐洲肝病學(xué)會(huì)2017年指南推薦：慢性乙肝若無進(jìn)展期肝纖維化、且計(jì)劃近期妊娠的育齡期女性或可謹(jǐn)慎推遲治療，直至分娩［6］。
1.4 抗病毒藥物對妊娠的影響 若患者在接受抗HBV治療期間發(fā)生妊娠，那么有必要對現(xiàn)有治療方案和是否繼續(xù)妊娠重新進(jìn)行評估［8］。（1）干擾素對細(xì)胞有抗增殖作用，可抑制胎兒生長，使用期間必須避孕，若意外妊娠，則需終止妊娠。（2）核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋（C類）對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個(gè)月和妊娠期間忌用。如果服用恩替卡韋、阿德福韋期間妊娠，不需要終止妊娠，可推薦轉(zhuǎn)用替諾福韋后繼續(xù)妊娠。（3）替諾福韋和替比夫定（B類），孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。（4）拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時(shí)，不增加新生兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上時(shí)常將拉米夫定作為B類藥物使用［9］。
以上藥物都要評估治療收益和風(fēng)險(xiǎn)來綜合斟酌，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)請相關(guān)醫(yī)師會(huì)診，以決定是否終止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）妊娠期藥物分類（抗乙肝病毒）為：B類：替諾福韋、替比夫定；C類：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、干擾素。其中妊娠B類藥物：妊娠可繼續(xù)；非妊娠B類藥物：更換妊娠B類藥物，不建議終止妊娠；使用干擾素者，終止妊娠。
孕期管理與治療
HBsAg陽性的孕婦妊娠期需檢查肝功能、HBV-DNA載量、HBeAg和肝臟超聲檢查，特別關(guān)注血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高水平，綜合評估疾病嚴(yán)重程度，以對圍產(chǎn)期HBV傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，推薦轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院，并聯(lián)合感染科、消化科專家確定治療方案。嚴(yán)格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證，控制不必要的抗病毒人群。妊娠期抗病毒治療應(yīng)該考慮2個(gè)主要的因素：既可及時(shí)地恢復(fù)孕婦肝功能，還可降低高HBV-DNA載量暴露后帶來的新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)。
2.1 僅肝功能輕度異常者不建議行抗病毒治療 HBV感染者孕期肝功能異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。因此，不能對肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療。乙肝女性妊娠后，必須定期復(fù)查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測肝功能正常者，如無癥狀，每1~2個(gè)月復(fù)查1次；如ALT升高但＜2×ULN（參考值上限）、且無膽紅素水平升高時(shí)，無需用藥治療，間隔1~2周復(fù)查；如ALT水平升高＞2×ULN，或膽紅素水平升高，需轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院，并聯(lián)合感染科專家，綜合評估是否可以繼續(xù)妊娠或住院治療［1］。
2.2 乙肝活動(dòng)期應(yīng)立即抗病毒治療 乙肝活動(dòng)后，不僅根據(jù)ALT水平，還應(yīng)該根據(jù)肝功能檢測的其他指標(biāo)，如血清膽紅素、白蛋白、血漿氨和凝血等指標(biāo)，以及HBV-DNA載量、HBeAg和肝臟超聲檢查，全面評價(jià)疾病的嚴(yán)重程度，并排除其他導(dǎo)致ALT升高的因素后，決定是否立即進(jìn)行抗病毒治療。妊娠期抗病毒治療后，還應(yīng)該對孕婦繼續(xù)妊娠做出風(fēng)險(xiǎn)評估，確定是否終止妊娠［3］。（1）若HBV-DNA陽性，排除其他相關(guān)因素后，出現(xiàn)ALT顯著異常，＞5×ULN的慢性乙肝患者或者診斷為肝硬化的患者，在充分溝通和知情同意的情況下，應(yīng)立即開始抗病毒治療。（2）若HBV-DNA陽性，ALT在2~5×ULN時(shí)可繼續(xù)觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高＞5×ULN，應(yīng)立即給予抗病毒治療。如果ALT降低至＜2×ULN，可繼續(xù)觀察至妊娠24周。如果ALT仍在2~5×ULN范圍，妊娠24周也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。（3）若HBV-DNA陽性，ALT正常或＜2×ULN，無肝硬化表現(xiàn)，暫不需要抗病毒治療，繼續(xù)隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT＞2×ULN），應(yīng)立即開始抗病毒治療。（4）抗病毒治療一般首選替諾福韋，也可應(yīng)用替比夫定（中國）。對愿意接受母體抗HBV治療的孕婦，建議選擇替諾福韋作為一線藥物（美國）。（5）服藥過程要全程在醫(yī)生指導(dǎo)、監(jiān)測下，不能漏服和隨意停服。長期服用替比夫定患者注意檢測肌酸激酶，服用替諾福韋者要注意復(fù)查腎功能［至少包括估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）和血清磷水平］。
2.3 慢性乙肝感染者根據(jù)情況行抗病毒治療 HBV-DNA載量是圍產(chǎn)期傳播的最強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，載量高應(yīng)及時(shí)行抗病毒治療。但對于何時(shí)開始抗病毒治療，以及在開始抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題上，尚無統(tǒng)一的意見。（1）中國指南指出［3］：HBV-DNA載量＞2×106kU/L且ALT正常者，妊娠第24~28周開始抗病毒治療，分娩期復(fù)測HBV-DNA定量，并視肝功情況于分娩后1~3個(gè)月停用或繼續(xù)治療。停藥后可母乳喂養(yǎng)。（2）美國指南指出［4］：對HBV感染且病毒載量＞（2×105~2×107）kU/L的孕婦，建議28~32周時(shí)行抗病毒治療，以降低宮內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中替諾福韋作為推薦的一線治療藥物。（3）加拿大指南指出［5］：在孕婦HBsAg陽性、HBV-DNA載量＞2×105kU/L情況下，推薦在妊娠28~32周行抗病毒治療，推薦藥物是替諾福韋，每天1次，口服300mg，從妊娠28~32周開始，一直持續(xù)至分娩，并為了減少產(chǎn)后肝炎暴發(fā)，建議延長使用至產(chǎn)后4~12周。（4）歐洲肝病學(xué)會(huì)指南指出［6］：HBV-DNA水平較高（＞2×105 kU/L）或HBsAg＞104 kU/L的所有妊娠女性，應(yīng)于妊娠24~28周時(shí)，開始應(yīng)用替諾福韋抗病毒治療預(yù)防，持續(xù)至分娩后12周。
目前關(guān)于行抗病毒治療的時(shí)機(jī)以及停藥時(shí)間并無定論，早期啟動(dòng)抗病毒預(yù)防性治療好處在于，可為降低HBV載量至預(yù)防母嬰傳播水平爭取到足夠的治療時(shí)間；而晚期啟動(dòng)治療好處在于，可降低胎兒對抗病毒藥物的暴露量及潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，也可能降低母親發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。多家制定每個(gè)指南時(shí)參考的研究不同，內(nèi)容有限，很多為回顧性研究或小樣本研究，因此對于抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題和時(shí)機(jī)選擇意見迥異。而且，更無明確的數(shù)據(jù)表明積極抗病毒治療可保證孕婦及嬰兒的長期安全性。這提示我們在關(guān)注母嬰阻斷成功率的同時(shí)，也應(yīng)兼顧抗病毒治療對母親及新生兒造成的長遠(yuǎn)影響，嚴(yán)格掌握抗病毒治療的時(shí)機(jī)，與患者充分溝通并權(quán)衡后再進(jìn)行。
2.4 孕期使用乙肝免疫球蛋白不可取 所有指南均指出，孕晚期應(yīng)用乙肝免疫球蛋白無預(yù)防母嬰傳播的作用。理由是若HBV在肝臟內(nèi)大量復(fù)制，注射乙肝免疫球蛋白的劑量根本不足以阻斷HBV母嬰傳播的效果，而且還可能形成抗原抗體免疫復(fù)合物，對母體及胎兒產(chǎn)生不利影響；另外妊娠期使用球蛋白可能產(chǎn)生病毒變種，導(dǎo)致現(xiàn)有的乙肝疫苗失效。
2.5 減少介入性產(chǎn)前診斷 我國指南指出：HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)；若HBeAg陽性，是否增加胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)研究較少，還有待進(jìn)一步研究［10］。有國外指南推薦，應(yīng)通過減少產(chǎn)前有創(chuàng)操作使感染傳播風(fēng)險(xiǎn)最小化。美國指南指出［4］，對于HBV感染的孕婦，如病毒載量大于107kU/L，行羊膜腔穿刺或絨毛活檢時(shí)可能增加母胎間HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。加拿大指南提出［5］：對HBsAg陽性的孕婦鼓勵(lì)進(jìn)行非整倍體無創(chuàng)基因檢測，優(yōu)于有創(chuàng)性檢查，并告知孕婦在進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)、病毒載量大于2×105kU/L的情況下，宮內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)增加。如有可能，應(yīng)避免分娩期有創(chuàng)性操作（如胎兒心電圖、頭皮血乳酸檢測），因?yàn)檫@些會(huì)增加?jì)雰航?jīng)皮暴露HBV的風(fēng)險(xiǎn)。
2.6 分娩方式的選擇 HBV母嬰垂直傳播主要發(fā)生于分娩時(shí)，而非妊娠時(shí)。因此，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)充分評估孕婦分娩方式及其風(fēng)險(xiǎn)。目前我國、美國及加拿大指南均指出，剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播，不能以阻斷 HBV 母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩。無論順產(chǎn)還是剖宮產(chǎn)，新生兒必定接觸到大量母血，只要及時(shí)注射足量的免疫球蛋白即可，具體分娩方式應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科相關(guān)情況決定。
產(chǎn)后管理
3.1 新生兒免疫 所有指南均強(qiáng)烈推薦乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫阻斷HBsAg陽性孕婦的母嬰傳播。母親HBsAg陽性者，新生兒出生后建議盡早（不遲于12h）內(nèi)注射完第1針球蛋白（原則上越早越好）［1］。疫苗注射按正常流程進(jìn)行：出生24h內(nèi)注射第1針（與球蛋白不同側(cè)），1個(gè)月和6個(gè)月各1針。
3.2 母乳喂養(yǎng) 我國指南推薦，新生兒在出生12h內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗后，無論孕婦HBeAg陽性還是陰性，均可母乳喂養(yǎng)，無需檢測乳汁中有無HBV-DNA［1］。美國及加拿大指南亦鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，加拿大指南還指出，即使新生兒沒有接種疫苗，母乳喂養(yǎng)并不會(huì)增加HBV感染風(fēng)險(xiǎn)［5］。但是“大三陽”、HBV-DNA高載量還是有潛在傳染風(fēng)險(xiǎn)的，特別是當(dāng)母親出現(xiàn)乳頭破損或嬰兒口腔潰瘍、腹瀉等情況時(shí)風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。此時(shí)應(yīng)暫時(shí)停止母乳喂養(yǎng)，待情況好轉(zhuǎn)后重新開始母乳喂養(yǎng)。HBV產(chǎn)婦正在接受替諾福韋治療并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證，但因?yàn)槟溉橹杏幸欢舛鹊乃幤罚蝗莺鲆曀幬锏睦鄯e作用對嬰兒的損害，不建議進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
參考文獻(xiàn)：略
