整理 | 渝小蘇
來源 | 醫學界內分泌頻道
近些年來，以DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑代表的新型口服降糖藥層出不窮，各種聯用證據頻頻出爐。
7月8日，在上海舉行的中國醫師協會第10屆內分泌分會年會中，大會在閉幕式之前特設“從DPP-4i到SGLT-2i中國人群證據專場”，由上海交通大學附屬瑞金醫院寧光院士、中南大學湘雅二醫院周智廣教授擔任主持，邀請解放軍總醫院竇京濤教授和復旦大學附屬中山醫院高鑫教授為專場講者，共同對當今新型口服降糖藥的最佳應用策略進行了探討。
圖1. 專場主持：中南大學湘雅二院周智廣教授、上海交通大學附屬瑞金醫院寧光院士；大會講者：解放軍總醫院竇京濤教授、復旦大學附屬中山醫院高鑫教授
在兩位專家開講前，與會嘉賓與現場的數百位參會醫生一起，共同為中國唯一的DPP-4抑制劑與二甲雙胍緩釋復方制劑安立格以及中國首個上市SGLT-2抑制劑安達唐升起了上市的旗幟，并期望這兩個全新的降糖藥物能夠造福更多的中國糖尿病患者。研發并生產這兩種重磅藥物的阿斯利康公司，作為創新驅動的全球知名藥企，除了關注糖尿病患者的全程管理，更積極履行企業社會責任。在上午的大會環節中，阿斯利康中國總經理馮佶女士，介紹了公司在標準化代謝性疾病管理中心（MMC）建設、“安心必達”糖尿病患者援助項目等方面做出的探索和努力，為中國糖尿病患者帶來更多福音。
糖尿病早期治療更“主動”，不再走傳統階梯！
在專場中，來自解放軍總醫院的竇京濤教授以上月在ADA公布的START研究為依據，講解了2型糖尿病管理中口服聯合降糖的原則，并闡述了沙格列汀與二甲雙胍聯用的最新證據。
隨著糖尿病研究的不斷深入，糖尿病的治療思路正在逐漸發生變化。過去，人們往往采用傳統的階梯式治療方式，根據血糖水平進行“被動”地加量或加藥，往往在血糖已有明顯波動時才做出反應。而如今越來越多的臨床研究和指南提示，盡早“主動”進行聯合治療有助于血糖盡早達標，并維持較為穩定的水平。
圖2. 降糖思路由傳統階梯治療轉向早期聯合（ADA:美國糖尿病協會; OAD:口服降糖藥）
以二甲雙胍的單藥和聯合治療為例，早在2010年就有真實世界研究[1]分析起始使用二甲雙胍單藥并且血糖達標的患者，評估2-5年內隨訪期間的治療失敗率，提示平均每年二甲雙胍的單藥失敗率高達17%。而2014年一項回顧性研究[2]顯示，早期（3個月內）二甲雙胍聯合其他藥物治療，能顯著改善血糖達標率至47%，而單藥治療則為42.2%。
正是因為單藥治療的高失敗率和聯合治療的良好療效，2017年美國臨床內分泌醫師學會（AACE）指南[3]推薦，當患者糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.5%時，除生活方式干預外，應啟用二甲雙胍聯合另一種藥物治療。對于二甲雙胍不耐受患者，應考慮兩類作用機制互補的藥物。
START研究：中國人自己的早期聯合降糖新證據！
既然早期聯合治療能夠降低遠期并發癥、改善預后，那么該如何制定聯合方案呢？根據AACE指南的推薦，選擇聯合治療藥物時并非藥物隨機排列組合，應考慮到這4個原則：機制互補；療效增強；安全和簡單。
在6月初舉辦的美國糖尿病協會ADA科學年會上，來自中國人自己的聯合降糖研究——START研究[4]結果出爐，該研究試圖探尋遵循“四原則”的優選聯合方案，即目前在我國已上市的DPP-4抑制劑——沙格列汀與二甲雙胍的聯用效果。
START研究由中國人民解放軍總醫院潘長玉教授、竇京濤教授等牽頭，共25家單位聯合參與，是一項隨機、雙盲、活性藥物對照的III期臨床試驗。
試驗共入組1136例經飲食及運動控制不佳的初治2型糖尿病患者（HbA1c≥8.0%~12%，空腹C肽≥1.0ng/mL，BMI≤40kg/m2），按1：1：1隨機分為三組：① 沙格列汀5mg/天+二甲雙胍組；② 沙格列汀5mg/天+安慰劑；③ 二甲雙胍＋安慰劑（二甲雙胍以500mg/天起始，在8周內滴定至最高2000mg）。
圖3. START研究設計圖
完成研究的2型糖尿病患者平均年齡50.1歲，平均病程0.81年，平均BMI 26.6kg/㎡，平均HbA1c 9.4%。經過24周治療后，研究者得出以下結論：
1. 聯合治療組HbA1c下降顯著：沙格列汀聯合二甲雙胍組的HbA1c下降幅度高達-3%，顯著優于沙格列汀單藥組（-2.1%，P＜0.001）和二甲雙胍單藥組（-2.8%，P=0.0034）。
圖4. 沙格列汀+二甲雙胍早期聯合治療強效降低中國人群HbA1c達3%（SAXA：沙格列汀；MET：二甲雙胍；PBO：安慰劑）
2. 聯合治療組HbA1c達標率明顯提高：以HbA1c＜7%為目標切點，沙格列汀聯合二甲雙胍組達標率可高達82%，顯著優于其他兩組（沙格列汀組44.3%，二甲雙胍組71.1%）。同樣，以HbA1c≤6.5%為切點時，聯合組達標率為67%，顯著優于其他兩組（沙格列汀組32.1%，二甲雙胍組55.4%）。
圖5. 沙格列汀聯合二甲雙胍較單藥顯著提高HbA1c達標率
3. 聯合治療組空腹血糖和餐后血糖下降明顯：沙格列汀聯合二甲雙胍組空腹血糖（FPG）平均下降率達-3.3mmol/L，明顯優于單藥組（沙格列汀組-1.9mmol/L，二甲雙胍組-2.9mmol/L），同樣餐后0-180分鐘血糖（PPG）的曲線下面積（AUC）也顯著大于單藥組。
圖6. 沙格列汀聯合二甲雙胍較單藥顯著降低空腹血糖和餐后血糖
4. 聯合治療組耐受性良好，不增加低血糖事件：聯合治療組的低血糖事件發生率較低，僅為0.5%，與單藥組無顯著區別（沙格列汀組1.4%，二甲雙胍組1.9%），且三組均無嚴重低血糖事件發生。
總之，我國最新數據已經證實，沙格列汀聯合二甲雙胍可以作為較理想的聯合治療選擇，能夠在不降低療效的同時，增加患者依從性，并減少費用。沙格列汀二甲雙胍緩釋片（安立格?）是目前我國唯一已上市的DPP-4抑制劑與二甲雙胍緩釋片組成的復方制劑，只需每天一次口服給藥，患者依從性高；內含二甲雙胍緩釋片，能顯著降低胃腸道不良反應，能夠達到強效、簡便、安全降糖的目的。
首個上市SGLT-2抑制劑：降糖降壓減重三合一
專場中，來自中山醫院內分泌科高鑫教授就我國目前首個上市的SGLT-2抑制劑——達格列凈（安達唐?）的中國證據進行了現場演講。
高教授指出，與傳統口服降糖藥相比，達格列凈等SGLT-2抑制劑能夠帶來降低HbA1c、減重和降壓等多重獲益。中國人群注冊研究[5]顯示，達格列凈初始單藥治療，與基線相比24周HbA1c下降1.16%左右，且在HbA1c≥9%的患者中療效更加顯著（24周下降幅度最高達1.84%）；超過30%患者體重下降5%。
此外，在降壓方面也有研究[6]證實，在ACEI/ARB使用基礎上，加用達格列凈使得血壓額外下降3.1mmHg。涵蓋30萬患者的CVD-REAL真實世界研究[7]顯示，使用達格列凈等SGLT-2抑制劑治療的2型糖尿病患者全因死亡率降低51%，心衰住院風險降低39%，且總體安全性良好。
表. 各類口服降糖藥的效果比較
正因為達格列凈等帶來的多重獲益，近些年來SGLT-2抑制劑受到了國內外權威指南的一致推薦。高教授表示，隨著達格列凈等SGLT-2抑制劑被我國廣大糖尿病患者逐漸認識和使用，必將滿足當前糖尿病治療的許多需求，顯著助力糖尿病患者的綜合管理和長期預后。
參考文獻：
1． Brown JB, et al. Diabetes Care. 2010;33(3):501-6
2． Rajpathak SN, et al. J Diabetes Complications. 2014;28(6):831-5
3． Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017;23(2):207-238.
4． Dou J, et al. Presented at the American Diabetes Association 77th Scientific Sessions, June 9–13, 2017, San Diego, CA, USA
5． LN Ji, et al. Clin Ther. 2014;36(1):84-100
6． Weber MA, et al. Blood Press. 2016;25(2):93-103
7． Mikhail Kosiborod et al. 2017 American College of Cardiology
