1.心房心肌病的研究背景
心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續性心律失常，發病機制復雜和臨床表現形式多樣，常常合并潛在的器質性心臟病。在某些情況下，年齡，左心房大小和房顫“表型”（即陣發性，持續性和永久性）等無法完全解釋不同房顫患者間的個體差別。此外，一些沒有或僅有輕微心臟疾病的患者，在過去幾十年里僅表現為陣發性房顫，而一些具有相似臨床特征的陣發性房顫患者則在幾周或幾個月內快速進展為持續性房顫（圖1），而這一現象并不能用心律失常本身引起的心房重構解釋。
圖1 不同患者由陣發性房顫發展到永久性房顫的過程不盡相同。（A）一位69歲陣發性孤立性房顫患者的7天動態心電圖結果。該患者陣發性房顫持續22年，每周甚至每天發作，有時持續幾分鐘或幾小時，但并沒有進展為持續性房顫。（B）該患者竇性心律時表現為頻發房性早搏，出現“P－on－T”現象（黑色五星）和連發的房性早搏（白色五星）。（C）另一位69歲陣發性孤立性房顫患者的7天動態心電圖結果。該患者房顫病史只有6個月，但是在一開始就表現為持續時間達48小時的房顫。竇性心律時該患者很少出現房性早搏。（D）該患者發病僅僅3個月就進展為持續性房顫。
因此，2011年李廣平等在國際上首次提出了一種新型心肌病分類方法，將心肌病分為心房心肌病（Atrial cardiomyopathies，AC）和心室心肌病，每種類型又分為原發性心肌病和繼發性心肌病，對原有心肌病分類方法進行了補充和完善（圖2）。2013年Kottkamp等提出心房纖維化心肌病（Fibrotic atrial cardiomyopathy，FACM）的概念，主要描述一組特異的，原發性的雙心房結構性改變，以心房顯著纖維化為特征，是患者發生緩慢性心律失常和（或） 房性快速性心律失常，以及血栓栓塞事件發生的病理生理基礎。根據心房纖維化程度，可以分為輕度（FACM I），中度（FACM II）和重度（FACM III）。這一術語主要用于描述與房顫和衰老相關的各種并發癥的心房改變。隨著無創心臟影像學技術的迅速發展，人們通過對心房纖維化進行檢測、定位、定量分析，發現心房纖維化與房性心律失常的維持和卒中等并發癥的發生密切相關。
圖2 新型心肌病分類方法流程圖。將心肌病分為心房心肌病和心室心肌病兩型，每種類型又分為原發性心肌病和繼發性心肌病。
2. 心房心肌病的定義與分型 最近，歐洲心律學會（EHRA），美國心律學會（HRS），亞太心律學會（APHRS）和拉丁美洲心律學會（SOLAECE）的專家通過回顧相關文獻，制定了AC專家共識，明確了AC的定義、分型、并探討AC對心律失常管理和腦卒中發生的影響。
AC指心房結構、形態、收縮能力或電生理特性的改變，并且這些改變可能引起心房重構、傳到異常等臨床表現的一種疾病。專家共識根據心房組織病理學特征，提出EHRAS（EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE的首字母縮寫）分類法，將AC分為四種類型：（I）以心肌病變為主；（II）以纖維化病變為主；（III）同時存在心肌病變和纖維化病變；（IV）以非膠原纖維浸潤為主 （伴或不伴心肌病變）（圖3，圖4）。其中IV型AC又可以分為四個亞型：（IVa淀粉樣物質沉積；IVf 脂肪浸潤；IVi 炎細胞浸潤； IVo其它間質改變）。值得注意的是，這種分類方法僅僅是單純的描述性分類，從EHRAS I型至EHRAS IV型并不意味著病情嚴重程度的逐漸加重。
圖3心房心肌病的組織病理EHRAS分型：由于不同疾病的病因不同，EHRAS分型可能隨之改變，且心房的病變部位也不同。需要注意的是，EHRAS分型本質上是單純地描述性分型。從EHRAS I型至EHRAS IV型并不意味著病情嚴重程度的逐漸加重。
圖4（A）EHRAS I型（活檢）：根據細胞肥大和肌溶解情況，心肌細胞病變形式多樣，心肌重構比纖維化更明顯。（B）EHRAS II型（活檢）：纖維化較嚴重，心肌細胞的病變相對較輕；即心肌間質病變比心肌細胞病變更明顯。（C）EHRAS III型（活檢）：心肌細胞改變和膠原纖維沉積的復合病變。（D）EHRAS IV型（活檢心臟）：中性粒細胞性心肌炎。
3. 心房心肌病的病因及分子機制 3.1 病因
目前為止，AC的病因不明。對于AC患者，心房纖維化程度不能用年齡或潛在的心臟疾病解釋。一些患者的房顫病史并一定很長，甚至一些患者的CHADS評分為0。即使對正常或輕微擴大的AC患者的心房進行電解剖圖譜標測，能夠清晰地在左右心房標測出散在電圖和低電壓區域。
孤立性房顫可能導致AC。有學者對孤立性陣發性房顫患者的右房間隔部進行組織形態學分析，發現與肌溶解類似的慢性炎性浸潤，細胞壞死病灶和局部纖維化等表現。Mahnkopf等利用DE－MRI評價孤立性房顫患者左心房基質病變。結果發現很多孤立性房顫患者的左心房呈現輕度至中度纖維化。更重要的是，左心房纖維化程度與房顫的類型無關，而與合并癥密切相關。如果以膠原蛋白水平標志纖維化程度，與竇性心律相比，房顫的心房纖維化程度更重。重要的是，在孤立性房顫與房顫伴重度二尖瓣狹窄的患者中，心肌成纖維細胞的主要膠原蛋白產物－膠原蛋白I表達水平相似（圖5）。Stiles 等研究證實，在孤立性房顫患者心房中發現了傳導速度緩慢，有效不應期延長，電壓顯著減低的區域（左心房1.7 + 0.7和3.3 + 0.7 mV，右心房1.7 + 0.4和2.9 + 0.4 mV）。大量證據表明，在沒有器質性心臟病的房顫（“孤立性”房顫）患者中，絕大多數患者的心房具有纖維化表現。與陣發性房顫相比，持續性房顫患者的纖維化平均閾值較高。然而，不同陣發性和持續性房顫患者的心房纖維化程度變異很大。部分陣發性房顫患者心房組織纖維化嚴重，而部分持續性房顫患者心房組織僅僅表現為輕度纖維化。因此，目前的證據并不支持房顫加重心房纖維化，進而誘發和維持房顫的“房顫誘發房顫”理論，而是認為房顫是AC纖維化過程中的產物（圖5）。
圖5. “孤立性”陣發性房顫患者（A–D）和持續性房顫患者（E–F）的心房電壓標測圖。陣發性房顫患者的心房電壓標測顯示心房電壓較大的變異與房顫病史長短無明顯關系：（A） 無纖維化；（B） 輕度纖維化；（C） 中度纖維化；（D）中度纖維化。（E 和 F）持續性房顫患者，可以發現電壓分布的較大變異。 2.5 mv為紫色區域 （正常電壓），0.5 mv 為紅色區域（嚴重低電壓）。LPV和 RPV，左右肺靜脈。
孤立性心房淀粉樣變，ANP前體蛋白編碼基因（NPPA）突變，遺傳性肌肉營養不良也可能導致AC。此外，繼發性AC與年齡，肥胖，高血壓，糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心力衰竭、藥物、心肌炎和遺傳性復極化異常等疾病密切相關。二尖瓣疾病（MVD）（包括二尖瓣狹窄和二尖瓣返流）和主動脈瓣狹窄易造成心房結構性重構，導致房顫的發生發展。
3.2 心房纖維化的分子信號通路
在細胞水平上，成纖維細胞增生、纖維化和細胞外基質蛋白在心肌間質聚集，通過干擾電傳導促發房顫的發生。心房肌細胞的快速去極化和心房擴張促進細胞內鈣超載，而鈣超載觸發炎癥反應，增強心肌細胞凋亡和促進纖維化。房顫誘發的心房肌細胞凋亡和壞死的主要介質是鈣蛋白酶。其它能夠引起心房結構重構的因子包括血小板衍生生長因子，心房鈉尿肽和半乳糖凝集素－3。
鈣調神經磷酸酶－活化T細胞核因子（calcium－calcineurin nuclear factor of activated T－cells，NFAT）通路參與心肌肥大和纖維化過程。在房顫患者中，鈣調神經磷酸酶活性增加，轉錄因子NFAT3和NFAT4去磷酸化后由細胞漿轉移至細胞核，從而激活靶基因，誘導心肌細胞周圍膠原沉積變質。轉化生長因子β1（transforming growth factor－β1，TGF－β1）是重要的促纖維化因子，在房顫心房纖維化過程中可能是通過TGF－β1/Smad信號通路調控其下游基因結締組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF），參與心房纖維化及心房結構重構進程。TGF－β1表達水平升高與孤立性房顫患者的心房嚴重纖維化密切相關。鈣調磷酸酶抑制劑，如環孢素和他克莫司，通過降低TGF－β1的表達，減少細胞外基質蛋白的聚集，減少心肌纖維化，而激活TGF－β1信號通路會加重心肌纖維化。
小窩是一種存在于細胞質膜上直徑約為50－100nm的燒瓶樣凹陷，具有參與細胞信號轉導等多種功能。小窩蛋白1（Caveolin－1，CAV－1）是小窩的主要構成物質和標志性蛋白，是TGF－β1的負調節因子，參與調節心房纖維化信號通路，具有抗心肌纖維化的作用。降低CAV－1表達，能夠增強TGF－β1信號通路的活性，增加膠原蛋白的產生，促進心房纖維化。事實上，在房顫患者的心房肌組織中，只要TGF－β1表達水平升高、I、III型膠原含量增加，Cav－1的表達水平就下降。體外實驗已排除了CAV－1促進I、III型膠原蛋白產生的可能，說明Cav－1可能是一個具有保護功能，抗纖維化作用的蛋白。
4.AC的臨床表現 AC是一種特殊類型的疾病和臨床綜合征，臨床表現也從無癥狀到多種心律失常表現（包括房顫、房性折返性心律失常，竇房結/房室結病變，血栓栓塞事件）。
4.1 AC與心房顫動和房性心動過速
長期的房顫和房性心律失常導致心房電重構和機械重構，引起心房纖維化，而心房纖維化是房顫維持的重要因素，兩者形成惡性循環。目前認為房顫是AC的一個常見臨床表現，合并房顫的AC是獨立于房顫本身的一種疾病，不是房顫發作的結果。因此，對于這種類型的房顫，疾病進展反映了一種獨立的進展性AC。臨床上，與沒有AC的患者（其可能幾十年都表現為陣發性房顫）相比，AC患者即使表現為陣發性房顫，但很快就會發展為持續性房顫（有時在首次房顫發作數月后）。
此外，AC除房顫以外還可能發生各種類型的心律失常。如圖6所示，一位62歲男性患者，沒有任何結構性心臟病（左右心房大小正常），表現為陣發性房顫。行單純肺靜脈隔離術后成功消除房顫，3個月后患者表現為房性心動過速（圖6A）。雙房三維標測證實在右心房后側游離壁存在與肺靜脈隔離術完全無關的微折返形成的房速（圖6B）。此外，雙房電壓標測出大范圍彌漫性低電壓區域（電壓從0.25mv降至0.06mv），且右心房電壓比左心房顯著下降（圖6D）。房顫成功消融3個月后，該患者因為嚴重的竇房結功能障礙，需要安裝心臟起搏器。由此可見，房顫，房速和竇房結功能障礙都是AC的不同類型的心律失常表現。在這種情況下，肺靜脈隔離術即使成功去除房顫觸發因素，也不能阻止AC的進展過程。因此，在這類患者中，不太可能觀察到心房逆向重構現象。實際上，AC可能早已存在，但直至發作陣發性房顫，臨床上才被確診AC。對于這類患者，主要診斷是AC，亞診斷或疾病表現為房顫，房速，竇房結功能不全以及潛在的房室結功能障礙。
圖6 （A）在2:1傳導的房性心動過速合并右束支傳導阻滯的12導聯心電圖和冠狀竇心電圖。（B）在房速時，心房激動圖記錄到右房后壁較早的激動（微折返）（箭頭）。在成功消融部位，記錄到廣泛的，分散的低振幅波。（C）消融后，竇性心律合并右束支傳導阻滯的12導聯心電圖和冠狀竇心電圖，幾乎看不見P波。（D）在房速時，心房電壓圖標記到分布范圍廣泛的低壓區，與左房相比，右房電壓更低。
4.2 AC與竇房結功能障礙
AC病變累及竇房結及其附近心房肌時可導致竇房結沖動形成和傳導異常，導致竇性心動過緩和( 或) 竇房傳導阻滯；累及房室結附近心房肌時可導致房室傳導阻滯。既往對竇房結功能障礙、房速、房顫等快速心律失常共存的現象（慢快綜合征）已被詳細的描述。AC患者可同時存在緩慢性心律失常和房性快速性心律失常。
在AC患者中，同時存在緩慢和快速房性心律失常時，可以是房性快速性心律失常導致緩慢性心律失常的發生，也可以是緩慢性心律失常導致房性快速性心律失常的發生，或者是不同階段發作不同心律失常。因此，從AC的角度出發，臨床上無明確原因的“慢快綜合征”和“快慢綜合征”可能是AC一種常見臨床表現。
4.3 AC與生物標志物
炎癥反應在不僅房顫發生、發展和維持過程中發揮重要作用，而且很可能參與血栓形成和后繼缺血事件的發生。在房顫患者中，促炎因子包括C反應蛋白（CRP），腫瘤壞死因子－a（TNF－－a），白細胞介素－2，－6，－8（IL－2，－6，－8）和單核細胞趨化因子－1（MCP－1）表達水平升高。AC患者中，上述炎癥因子表達水平明顯升高，與心房纖維化密切相關。促炎細胞因子通過改變心房肌離子通道功能，導致心房肌細胞凋亡，細胞外基質降解，從而促進房顫發生。最近研究表明，心房脂肪組織通過滲透到心房組織內膜下并逐步導致心房纖維化，促進房顫發生。IL－6 主要通過介導左房擴大促進房顫發生，而房性心律失常本身也能加劇炎癥反應。在房顫轉復后及房顫或房撲射頻消融術后，心房炎癥反應明顯減輕。由此可見，炎癥反應和房顫相互影響，相互促進。
4.4 AC與血栓形成
AC患者可出現血管病異常（結構性心臟病）、血流異常（湍流或血流緩慢）和血液成分異常（血小板、炎癥因子等），這構成了血栓形成的三要素。早在1995年就有學者提出房顫是一種血栓前和高凝狀態。無論是否給予抗栓治療，房顫的血栓形成標志物，包括D－二聚體、血管性血友病因子（vWF）、凝血酶原片段1 + 2 （PF1 + 2）、血小板因子4和血栓調節蛋白－S表達水平升高，與隨后卒中和血栓栓塞事件發生密切相關。
心房心內膜的病理改變，尤其左心耳的內膜改變與炎癥氧化應激反應密切相關，容易形成血栓。EHRAS分型和心房心內膜的易栓性之間的關系需要在今后的研究進一步驗證。值得注意的是，房顫的持續時間與心內膜的易栓性程度并沒有明顯聯系。
5. AC的影像學檢查 5.1 超聲心動圖
由于心房形態復雜以及心房重構不均一，通過測定心房直徑不能準確評估心房尺寸，因此推薦測量心房容積。傳統二維超聲心動圖是篩查和觀察左房結構和功能異常的首選影像學方法，但其所測定的容積往往小于計算機斷層攝影術（CT）或心臟磁共振（CMR）。在評估心房容積方面，三維超聲心動圖能夠與CT和 CMR相媲美，準確性優于二維心臟超聲。組織多普勒能夠評估左房功能，在心臟發生解剖學改變之前發現心臟早期功能性重塑。
5.2 心臟CT
心臟CT可準確評估心房容積，用于房顫射頻消融前的心房血栓形成的篩查，其敏感性和特異性分別為96％和92％，對血栓形成的陽性預測值為41％，陰性預測值為99％。另外，心臟CT還能提供有關肺靜脈解剖學和變異的準確信息，有助于房顫消融。
5.3 心臟磁共振
CMR已經成為房室結構和功能評估的金標準。延遲增強核磁共成像（DE－MRI）能夠對左心房進行三維成像（圖 7），評估心房纖維化程度（圖 8），其檢測的房顫纖維化特性與房顫消融術后預后密切相關。利用釓增強的MRI進行心房纖維化程度評估，發現心房纖維化程度與卒中發病率的呈正相關。
5.4電解剖標測成像（EAM）
與心臟CT、CEM和超聲心動圖不同，EAM是一種標記AC基質特征的導管侵入性方法。它能夠快速地對心房結構特征進行三維重塑，并進行心房電壓標測，間接反映心房結構重構和心房肌纖維化，具有良好的臨床操控性和成像性，能夠很好地描述房顫發生的基質。
EAM能夠描述與竇房結疾病、風濕性心臟瓣膜狹窄、房間隔缺損、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和年齡等相關的AC的電解剖基質。
5.5 其他
超聲三維斑點跟蹤已被用來預測消融術后房顫復發情況。這些方法只半定量估計心房纖維化程度。最近有研究報道，術前膠原水平與術后房顫發生密切相關，而且膠原水平與心房纖維化呈關系，這就為在房顫發生之前識別亞臨床AC提供了一個潛在方法。此外，基因檢測可能對心房纖維化程度和臨床癥狀嚴重程度的診斷起到重要作用。
圖7 心臟磁共振成像對心房纖維化的三維磁共振重建。根據猶他（UTAH）分級（根據左房纖維化定量/左房壁體積百分比）分為：I：＜5％；II；5％ ~19％； III： 20％~35％； IV：＞35％。綠色區域為心房纖維化部位。
圖8 評價心房纖維化程度。延遲強化磁共振成像（步驟1）是識別心房壁（步驟2）的前提。從軸向識別心房壁從而構建左心房的三維圖像。健康的心房組織為藍色，纖維化組織為白綠色。
6. AC的治療與預后
AC患者表現為緩慢性心律失常或病態竇房結綜合征，有起搏器植入指征時需植入起搏器。如AC患者心房肌纖維化導致局部電靜止區（electrically silent area，ESA）形成，引起電傳導屏障，促進心房大折返性心動過速（atrial macroreentry tachycardia，AMRT）的形成和維持，此時根據折返環設計合適的消融徑線，從而根治 AMRT。需要注意的是，AC患者的房速需要從發病機制上與既往房速相區別。
AC累及大面積心房肌組織時使心房肌傳導速度和不應期改變，房顫的發生風險明顯增高，在這種情況下僅行肺靜脈電隔離不能根治房顫。即使同時行心房碎裂電位消融也可能無法根治房顫。即使房顫經導管射頻消融得到了根治，但心房的病理生理基質并沒有逆轉，甚至繼續進展。Oakes等應用DE－MRI檢測、量化和定位異常心房組織，發現具有高強化區域的患者，射頻消融術后房顫復發率明顯增高。 對于AC患者，心房纖維化可能是房顫發生和持續的病理基礎。大量研究表明，許多因素，例如年齡，高血壓、糖尿病、心力衰竭以及心肌炎病史，都能夠直接或間接的影響消融成功率。此外，心房大小和機械功能對消融成功率產生重要影響，同時射頻消融術也能夠改變心房大小、結構和心房機械功能。研究表明與消融術前相比，消融術后左心房的容積能夠降低10％－20％，其具體機制還不十分清楚，可能與心房重構密切相關。對于AC患者，心房纖維化可能是房顫發生和持續的病理基礎。DE－MRI能夠準確評估心房纖維化的程度。因此，可以利用DE－MRI篩選適合進行射頻消融的房顫患者。（圖9）。此外，成功射頻消融后房顫患者心房結構重構的進展可能是AC的進一步發展的表現。導管消融還可能對心房組織病理學特征和血栓形成產生重要影響。
圖9評估心房纖維化程度指導房顫患者的治療。利用DE－MRI篩選適合射頻消融術治療的房顫患者。 DE－MRI，延遲增強的磁共振成像。
部分AC患者心房機械功能已經受損，存在發生血栓形成的風險，因此即使患者為竇性心律或經射頻消融恢復竇性心律也需長期口服抗凝藥物預防栓塞并發癥的發生。目前已知炎癥氧化應激反應是參與了心肌組織永久性損傷，調節炎癥和氧化應激反應的藥物作為上游治療工具，能夠減少房顫患者心房結構重構。另外，新型的非離子型藥物可以抑制心房纖維化和細胞肥大。最有前途的治療措施是預防AC，其中最具潛質靶點為CAV－1，增強其表達可能逆轉房顫患者的病理性心房重構。增強CAV－1表達或相關支架蛋白的功能可能預防或阻止AC的進展。全面評估這些干預措施，需要深入認識到心房結構早期病理學改變。
對于有房性快速性心律失常發作而未確診為 AC 的患者，房性快速性心律失常可能僅為 AC患者的一種心律失常表現。因此，更早地識別尚處于心律失常階段的AC患者，積極地采用上游治療策略阻止AC的進展，消除房顫發生的病理基質，預防房顫的發生。對已發生房顫的AC患者，進行個體化的評估，從而指導臨床醫生從一系列治療策略中進行最佳選擇。全面、準確地評估房顫血栓栓塞風險和出血風險，謹慎選擇抗凝藥物。此外，除了口服抗凝血藥物和射頻消融術外，左心耳封堵術可用于AC合并房顫的治療和血栓預防。
7 小結
房顫和卒中之間的關系已被廣泛認知，但具體機制并沒有完全清楚。臨床廣泛應用的卒中評估工具CHA2DS2－VASC并不能全面的描述房顫患者卒中的風險。AC指心房結構、形態、收縮能力或電生理特性的改變，并且這些改變可能引起心房重構、傳到異常等臨床表現的一種疾病。心房纖維化是與房顫的發生、發展及維持密切相關。房顫導致的心房重構能夠引起AC，另一方面AC的發生又有利于房顫的維持，二者密不可分。因此，臨床上房顫抗凝策略的制定需要依據患者的卒中內在風險，而不是根據有無房顫。
EHRAS分類（EHRAS I型－IV型） 首次嘗試通過心房組織病理學特征對患者進行分層。但是，由于目前對心房組織病理特征還沒有很好地描述和分類，今后還需要進一步臨床研究來豐富和驗證EHRAS分類法，并評估其在指導房顫患者臨床管理中的應用價值，準確的心房病理分類有助于房顫個體化治療并改善治療效果。
