房顫是最常見的心律不齊類型，是中風的危險因素，顯著提高病人死亡率。心房組織纖維化是房顫的主要病理特征，嚴重阻礙房顫治療，其分子機制尚不清楚，臨床治療方法短缺。降鈣素（calcitonin CT）主要由甲狀腺產生，參與骨質吸收和膠原轉換。循環CT的水平隨年齡增長而降低，這也是房顫的危險因素。以前的研究發現CT可以預防室性心律失常。CT是否參與房顫調控，甲狀腺外CT分泌來源都尚無報道。近日，英國牛津大學Svetlana Reilly 和加拿大Montreal大學的Stanley Nattel 合作在Nature發表題為Paracrine signalling by cardiac calcitonin controls atrial fibrogenesis and arrhythmia 的文章。該研究發現心房心肌細胞產生大量降鈣素，作為旁分泌信號，作用于鄰近成纖維細胞，抑制細胞增殖和細胞外基質蛋白分泌。降鈣素信號傳導破壞會導致心房纖維化，增加房顫發生。本研究主要解決了三個問題：1，心房心肌細胞能夠產生CT；2，CT受體介導的心房成纖維細胞（atrial cardiofibroblasts ACFs）增殖和膠原蛋白加工過程的影響；3，CT信號是否調控心房纖維化以及房顫的敏感性。作者首先分離了人右心房組織中的心肌細胞、ACFs、心外膜脂肪組織，然后鑒定個部分CT表達情況。分析發現，心肌細胞能夠分泌CT，并且鈣離子能夠顯著促進其分泌。CT通過CT受體CTR發揮作用。分析鑒定CTR表達定位發現，CTR在心房中主要表達在ACFs細胞中。利用抑制劑研究其功能特點發現，ACFs表達的CTR能夠與Gαs耦連發揮作用。體外給予人ACFs細胞CT處理發現CT-CTR信號能夠顯著抑制細胞collagen 1的產生，并且抑制成纖維細胞增殖和遷移。進一步分析發現CT對膠原蛋白的抑制作用部分是抑制BMP1（參與膠原蛋白加工）介導的，干擾膠原蛋白加工和降解，而不是影響其合成。接下來作者想要探究CT能夠抑制房顫病人的纖維化。分析發現陣發性房顫患者CTR水平沒有明顯變化，持續性房顫患者CTR蛋白水平稍有降低。而與具有正常心律的對照組相比，患有持續性房顫的患者的心肌降鈣素水平降低了六倍。用CT處理持續性房顫患者的ACF，并不能產生抑制細胞增殖和膠原蛋白產生。因為CTR的稍微降低并不能揭示持續性房顫患者ACF對于CT無反應性現象。于是作者分離了人ACF細胞，進行單細胞轉錄組分析，來尋找患者的ACF細胞內源性失調的原因。分析轉錄組數據發現ACF中與房顫相關的23個基因表達存在差異，這些基因都與ACF的基本功能，包括細胞遷移、纖維生成以及免疫應答相關。接下來作者分析ACF細胞中CT-CTR信號級聯反應相關成分的含量，發現這些成分在轉錄組水平上沒有明顯變化，但是CT-CTR信號下游媒介cAMP表達上升。分析CTR定位作者發現在持續性房顫患者ACF細胞中CTR從細胞表達轉定位在細胞內，這也是造成細胞對CT無反應的原因。接下來作者利用CTR敲除的小鼠來評估CTR對房顫的影響。觀察表明CTR敲除小鼠表現出顯著的心房纖維化。與對照組小鼠相比，CTR敲除小鼠的房顫發作持續時間更長，誘發房顫的可能性更大。但是在心房有效不應期，心功能方面二者無明顯差異。作者又利用心房特異性敲除LKB1（liver kinase B1）（利用AAV9載體表達cre）構建自發性房顫小鼠模型。同時利用shRNA敲低CT發現，CT敲低導致新房纖維化程度提高2.5倍，8周開始出現自發性房顫，比對照組早兩周。而心房中CT過表達小鼠則未表現出自發性房顫或心房纖維化增加。這些發現表明CT-CTR信號在房顫發生和心房纖維化重塑過程中非常重要。此項研究闡述了以前未有報道的人心房中CT-CTR旁分泌系統。心房心肌細胞分泌CT，作用于心房成纖維細胞，抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白加工，CT-CTR信號發揮受阻導致心房纖維化，促進心律失常。因此恢復CT-CTR信號傳導為房顫患者治療提供了潛在的途徑。原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2890-8
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