2020 年是非比尋常的一年，我國取得了抗擊新冠疫情的階段性勝利。又因?yàn)楦渭?xì)胞癌（HCC）治療將「樂轉(zhuǎn)乾坤」，而進(jìn)入了一個(gè)嶄新的世界。
2020 年籠罩全球的「新冠」疫情至今仍「揮之不去」，但肝癌系統(tǒng)治療發(fā)展的浪潮卻絲毫未受「新冠」影響，而且波濤洶涌。2020 年的元旦過后，針對肝癌的靶向和免疫治療的各項(xiàng)研究結(jié)果接連發(fā)布，高潮迭起。其中聚焦 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合多靶點(diǎn)抗腫瘤靶向藥物或抗血管生成藥物的兩個(gè)臨床研究的結(jié)果尤其令人鼓舞。
5 月 29 日
召開的 ASCO 公布侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（「俗稱可樂組合」）一線治療不可切除 HCC 的 KEYNOTE-524 研究的分析結(jié)果再次成為關(guān)注焦點(diǎn)。另外，由我國肝癌肝癌治療專家學(xué)者牽頭開展的多項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合局部治療在肝細(xì)胞癌的術(shù)后輔助治療，以及聯(lián)合 HAIC 治療 uHCC 的研究結(jié)果也在此次 ASCO 發(fā)布。
5 月 14 日
新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登 PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐珠單抗（俗稱」A+T「組合）一線治療 uHCC 的 IMbrave 150 研究最總分析結(jié)果；
ASCO 為 2020 年上半年的肝細(xì)胞癌治療臨床研究劃上了完美的句號(hào)，而且其對肝癌治療未來的臨床實(shí)踐意義深遠(yuǎn)，并將為 2020 的下半年及今后幾年帶來無限精彩。
以靶向和免疫治療藥物為代表的肝癌系統(tǒng)治療藥物將為我國的肝細(xì)胞癌治療的臨床實(shí)踐帶來怎樣的變革？未來肝細(xì)胞癌治療的臨床實(shí)踐將遵循什么原則？下一輪肝癌治療的新浪潮何時(shí)到來？
在 2020 年下半年開始之際，本平臺(tái)特邀四位國內(nèi)的肝膽外科專家，東方肝膽外科醫(yī)院肝臟移植科主任楊甲梅教授、華西醫(yī)院肝臟外科肝臟移植中心主任文天夫教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科主任郝純毅教授、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝膽外科主任醫(yī)師許瑞云教授，借助 ASCO 發(fā)布結(jié)果，請他們精析理念發(fā)展動(dòng)向，展望肝癌治療的未來。
Q
自 13 年前索拉非尼問世以來，靶向治療藥物為肝癌治療帶來了什么？
楊甲梅教授：在過去的十多年中，針對晚期肝癌一線的系統(tǒng)性治療藥物較少，只有 2007 年獲批上市的索拉非尼，但其療效并不盡人意。因此，肝癌仍然是一種非常難治的惡性腫瘤，一旦到了晚期可選擇的方法和有效治療藥物很少。直到 2018 年 9 月 4 日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)侖伐替尼在中國上市，終于打破肝癌系統(tǒng)性治療藥物十年原地踏步的局面，開啟了肝癌一線治療的新時(shí)代。
2017 年首次公布的多靶點(diǎn)激酶抑制劑侖伐替尼對比索拉非尼的 III 期臨床研究 REFLECT 數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼治療后總生存 (OS）非劣效于索拉非尼，而在無進(jìn)展生存期（PFS）、至疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間（TTP）、客觀緩解率（ORR）等方面侖伐替尼均顯著優(yōu)于索拉非尼。
侖伐替尼較索拉非尼具有更高的 ORR，由于腫瘤的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的比例較高，使其在治療不可切除的肝細(xì)胞癌的方法選擇上更具吸引力。
隨著肝癌治療藥物的不斷發(fā)展，尤其今年 ASCO 上報(bào)道的，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、A+T 組合以及多納菲尼的研究結(jié)果等，都顯示出肝癌藥物治療顯著的進(jìn)步。從數(shù)據(jù)結(jié)果 ORR 以及 OS 來看「可樂」組合無疑給肝癌患者帶來了福音，也期待「可樂」組合可以引領(lǐng)未來肝癌治療的重大變革。
文天夫教授：2007 年，隨著靶向藥索拉非尼治療不可切除晚期肝細(xì)胞癌適應(yīng)證在國內(nèi)獲批，肝癌治療邁入了靶向藥物治療時(shí)代。但在之后的十年間，多個(gè)靶向藥物如血管生成抑制劑治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)均告失敗，索拉非尼也因此一直是國內(nèi)晚期肝癌治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但由于其客觀反應(yīng)率（ORR）較低、覆蓋人群亦較少；所以在索拉非尼上市后的 10 年間，肝癌治療的臨床實(shí)踐仍然以手術(shù)切除和 TACE 等局部治療方案為主。
郝純毅教授：13 年前索拉非尼的到來是肝癌系統(tǒng)治療在正確的方向邁出的一小步；雖然索拉非尼的 ORR 不高，為患者帶來的臨床獲益也不夠顯著，而且在之后聯(lián)合 TACE 用于術(shù)后輔助治療的臨床研究也未能取得積極的陽性結(jié)果，但不可否認(rèn)其對于推動(dòng)全身治療在肝細(xì)胞癌治療中的發(fā)展仍具有重要的意義，也推動(dòng)了針對侖伐替尼，多納非尼這些療效更優(yōu)而且可為患者帶來更顯著生存獲益的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)；因此索拉非尼在肝癌系統(tǒng)藥物治療中是有其歷史地位的。
許瑞云教授：索拉非尼的問世曾為不可切除晚期肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療帶來了希望，但受限于較低的抗腫瘤療效，其帶來的臨床獲益有限，對于肝細(xì)胞癌系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展啟到的推動(dòng)作用也因此必定受到限制。2017 年針對侖伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌的 3 期臨床研究 REFLECT 發(fā)布的分析結(jié)果，及在其 2018 年上市在臨床實(shí)踐中的結(jié)果，讓我們終于看到了一個(gè)抗腫瘤療效更顯著的系統(tǒng)治療藥物，而且相比索拉非尼能為中國肝癌患者帶來更顯著的 OS 獲益，這是令人欣喜的。對于肝癌外科治療來說，一個(gè)治療方案的 ORR 是一個(gè)至關(guān)重要的評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值的指標(biāo)。
編者注：2017 年首次公布的REFELECT 研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開放的非劣效 III 期臨床試驗(yàn)，共納入 954 名既往未治療的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中國（大陸、臺(tái)灣省、香港特區(qū)）患者，旨在評(píng)價(jià)一線應(yīng)用侖伐替尼與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼的療效與安全性。該III 期臨床研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，總生存(OS）非劣于索拉非尼，而在無進(jìn)展生存期（PFS）、至疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間（TTP） 、客觀緩解率（ORR）等方面侖伐替尼均顯著優(yōu)于索拉非尼。而且侖伐替尼治療不可切除的中國大陸、臺(tái)灣和香港的肝細(xì)胞癌人群的 ORR，PFS，TTP 以及 OS 分別是索拉非尼的2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍1。
Q
ASCO 公布 KEYNOTE-524 的 Ib 期臨床研究結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗（俗稱「K 藥」）的 ORR 達(dá)到 46%（mRECIST），如何看待靶向聯(lián)合免疫在肝細(xì)胞癌治療的未來？
楊甲梅教授：血管生成是導(dǎo)致腫瘤快速進(jìn)展的重要病理過程，另外一方面，在肝癌發(fā)展過程中，PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)表達(dá)增高，使正常 T 細(xì)胞不能識(shí)別殺傷肝癌細(xì)胞。目前所有肝癌藥物治療研究中最高的腫瘤緩解率，高于「A+T」組合的 33%。依據(jù)上述兩方面，聯(lián)合用藥采用「可樂」組合獲得了兼具釋放 T 細(xì)胞抗腫瘤的活性從而殺死腫瘤細(xì)胞和抑制血管生成的作用，不但從理論上，也在臨床研究中被證實(shí)是一種有效的治療肝細(xì)胞癌的組合，日后期待靶向聯(lián)合免疫藥物治療獲得更多更好的療效。
郝純毅教授：免疫聯(lián)合靶向藥物治療代表肝癌系統(tǒng)藥物治療臨床實(shí)踐的一個(gè)非常重要的方向。其帶來的高 ORR 相比索拉非尼時(shí)代 3% 的 ORR 是一個(gè)質(zhì)的飛躍；我相信它不但會(huì)讓系統(tǒng)藥物治療在肝細(xì)胞癌治療中占據(jù)一個(gè)更凸顯的地位，而且它有望徹底改變肝細(xì)胞癌的臨床實(shí)踐的未來，讓肝癌的系統(tǒng)藥物治療在肝癌治療的各個(gè)階段發(fā)揮作用。
許瑞云教授：任何臨床研究結(jié)果都需要被臨床實(shí)踐所檢驗(yàn)，而在臨床實(shí)踐中面對的患者情況要比臨床研究中的更復(fù)雜。所以我們需要持一個(gè)審慎的態(tài)度看待任何臨床研究結(jié)果，所以無論是「可樂」組合還是「A+T」組合，醫(yī)生需要在臨床實(shí)踐中觀察療效，以及藥物安全性；任何方案只有在經(jīng)過臨床實(shí)踐檢驗(yàn)后才能真正地被證明其臨床應(yīng)用價(jià)值有多少，就像索拉非尼一樣。
編者注：KEYNOTE-524 研究是一項(xiàng)單臂研究，旨在評(píng)價(jià)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療不可切除肝癌的客觀緩解率和治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。2018 年的 ASCO 會(huì)議上首次報(bào)道了該研究的初步結(jié)果，其后不斷更新的結(jié)果顯示，隨著樣本量擴(kuò)大，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療的療效保持穩(wěn)定，2020 年 ASCO 會(huì)議上報(bào)道的 ORR 是 46%，無疾病進(jìn)展生存時(shí)間超過 9 個(gè)月，中位 OS 達(dá)到 22.0 個(gè)月。
Q
免疫聯(lián)合靶向治療藥物在未來肝細(xì)胞癌治療的應(yīng)用空間有多大？
楊甲梅教授：雖然近年來肝癌外科、微創(chuàng)、放療等局部治療技術(shù)發(fā)展迅速，提升了肝癌的整體治療水平，延長了患者生存，但肝癌是一個(gè)全身性疾病；因此，全身藥物治療是提高肝癌療效的一個(gè)最重要的組成部分。我國大多數(shù)肝癌患者在確診時(shí)已屬于進(jìn)展期或晚期，腫瘤細(xì)胞也可存在于肝外許多部位而發(fā)生轉(zhuǎn)移，迅速進(jìn)展至晚期。因此，手術(shù)、放療、介入等局部治療手段難以滿足臨床治療的需求；需要依靠全身的系統(tǒng)治療，藥物治療來實(shí)現(xiàn)控制腫瘤進(jìn)展和防止轉(zhuǎn)移、提高療效。而免疫聯(lián)合靶向治療藥物的聯(lián)合治療方案是目前肝癌全身治療的一個(gè)最重要的發(fā)展方向。
文天夫教授：首先持續(xù)穩(wěn)定的高 ORR 可以讓一部分初診為不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為「可切除腫瘤」，這對于提高整體 5 年生存率貢獻(xiàn)有積極的意義；
其次，可作為術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的「一線」輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)。此次 ASCO 大會(huì)上報(bào)道了由中國專家參與的侖伐替尼聯(lián)合 TACE 用于術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者輔助治療的中期分析結(jié)果，我們中心也有幸參與這項(xiàng)研究。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療帶來的無疾病復(fù)發(fā)生存時(shí)間達(dá)到 12.0 個(gè)月，相比單純的 TACE 治療組，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 50%。
最后，免疫聯(lián)合靶向藥物治療也可以用于術(shù)前新輔助治療，提升腫瘤完全切除率，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。
郝純毅教授：系統(tǒng)藥物治療，以及以此為基礎(chǔ)的綜合治療有望為中晚期肝癌患者帶來治愈；在過去二十年，基于靶向藥物的系統(tǒng)藥物治療，以及綜合治療為結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移帶來了翻天覆地的變化，讓我們看到「from care to cure」，這種變革現(xiàn)在可能會(huì)在肝癌上重現(xiàn)。
Q
系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展對于肝膽外科大夫意味著什么？
楊甲梅教授：外科手術(shù)切除是肝癌目前最有效的治療方法之一。通過手術(shù)切除治療，整體 5 年生存率已提高到 50% 以上，早期肝癌甚至已超 70% 以上，然而，我國早期肝癌發(fā)現(xiàn)率不足 30%；70%-80% 的肝癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期，而中晚期肝癌大多數(shù)失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，五年生存率不足 20%。
系統(tǒng)藥物治療在近幾年的高速發(fā)展，讓晚期不可切除的部分患者可能可以轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，這對于提升我國五年生存率具有重大的意義。一個(gè)外科大夫必須要有清醒的認(rèn)識(shí)，趕上中晚期肝癌患者治療藥物發(fā)展的浪潮，跟上科技發(fā)展的步伐。
文天夫教授：肝癌手術(shù)切除在技術(shù)層面也有長足的發(fā)展，包括讓手術(shù)切除更精準(zhǔn)，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥等。但肝癌是一個(gè)全身性疾病，僅靠局部治療是不夠的。所以系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展是讓肝癌治療繼續(xù)提升水平的一個(gè)關(guān)鍵。對肝膽外科大夫來說也意味著是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。
我們不但要像內(nèi)科大夫一樣要懂藥理，懂用藥，懂管理不良反應(yīng)，而且一個(gè)從不可手術(shù)到可手術(shù)的肝臟在很多方面不同于一個(gè)處于疾病早期的肝臟，其對手術(shù)技術(shù)手段的要求可能也不同。這個(gè)需要外科大夫在臨床實(shí)踐中去不斷探索和發(fā)現(xiàn)。
郝純毅教授：系統(tǒng)藥物治療的迅猛發(fā)展對于肝膽外科大夫來說是一個(gè)挑戰(zhàn)也是一個(gè)機(jī)會(huì)。未來的肝膽外科大夫應(yīng)該是一個(gè)「通才」，要內(nèi)外兼修，「軟硬兼施」；只有這樣，我們才能趕上肝癌迅猛發(fā)展的「浪潮」，成為治療變革的「弄潮兒」。
參考文獻(xiàn)
Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
編輯 | 錦程
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