我國70%的原發性肝癌在發現時已屬于晚期，多伴隨血管侵犯或肝外轉移，因此已無法進行手術根治性治療，治療手段以全身系統藥物治療為主。2019年衛健委發布的《原發性肝癌診療規范（2019年版》推薦索拉非尼、侖伐替尼、化療（FOLFOX4）系統藥物治療肝功能Child Pugh A/B, PS評分在0～2的伴隨肝癌轉移或血管侵犯肝細胞癌。
廣東省人民醫院 腫瘤中心副主任、介入治療科主任
中國抗癌協會腫瘤介入治療專業委員會前副主任委員
廣東省醫學會肝癌分會副主任委員及介入專業學組組長
廣東 省醫學會介入醫學分會副主任委員
廣東省臨床醫學學會腫瘤微創診療專業委員會副主任委員《中 華放射學雜志》、《介入放射學雜志》、《中華腫瘤臨床雜志》、《中 國介入治療影像學》、《循證醫學》等國內多家雜志編委
索拉非尼和侖伐替尼是國際公認的晚期HCC一線治療方案。
SHARPⅢ期臨床試驗證實，在晚期HCC的生存獲益方面，索拉非尼治療組明顯優于安慰劑組（中位生存時間10.7個月vs. 7.9個月；HR=0.69；95％CI 0.55-0.87；P<0.001）。 在2007年至2017年的十年期間，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的標準治療方案。
2017年首次公布的多靶點激酶抑制劑侖伐替尼頭對頭對比索拉非尼的Ⅲ期臨床研究REFLECT達到了主要研究終點，總生存(OS）非劣于索拉非尼，在無進展生存期（PFS）、至疾病出現進展的時間（TTP）、客觀緩解率（ORR）上，侖伐替尼顯著優于索拉非尼。
而且侖伐替尼治療不可切除的中國肝細胞癌的 ORR， PFS， TTP 以及 OS 分別是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。
侖伐替尼較之索拉非尼具有更高的ORR，使其在不可切除的肝細胞癌的轉化治療上更具吸引力，因為腫瘤的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的比例越高，就越有可能實現肝癌的降期， 越有可能使腫瘤從不可切除轉化為可切除。
今年的美國臨床腫瘤學（ASCO）在線科學大會收錄了由廣東省人民醫院腫瘤中心副主任陳曉明教授牽頭開展的侖伐替尼聯合肝動脈灌注化療（HAIC）一線治療晚期肝癌的回顧性研究的結果（摘要#e16603）。 結果顯示聯合治療的ORR為58.3% （RECIST標準）和66.7%（mRECIST）， 疾病控制率（DCR）達到79.2%。
中位隨訪11.3個月的PFS為8.1個月， 6個月，9個月和12個月的OS率分別為91.7%, 83.3%, 和75%。
該研究結果有望拓展侖伐替尼在國內的臨床應用，進一步提升晚期肝癌降期轉化率，讓更多晚期患者獲得根治性手術的機會。 在ASCO開幕之際，有幸邀請陳曉明教授介紹了該研究結果，并展望侖伐替尼聯合HAIC治療的臨床應用前景。
為什么會考慮聯合侖伐替尼和HAIC治療晚期HCC?
陳曉明教授：近年來，多項國內和日本的研究結果顯示，索拉非尼聯合HAIC的ORR，以及帶來OS和PFS改善都顯著優于單獨使用索拉非尼。侖伐替尼是目前唯一在國內獲批的顯示在PFS, ORR等指標優于索拉非尼的多靶點抗腫瘤小分子藥物，所以理論上，其聯合HAIC應該會帶來更好的療效。
2019年5月JAMA Oncology發表的索拉非尼聯合HAIC治療伴門脈侵犯， 肝功能Child-Pugh A級， ECOG體力狀態評分0~2分的晚期肝細胞癌研究結果顯示，聯合治療的ORR為40.8%（RECIST標準）。在當前小樣本研究中，侖伐替尼聯合HAIC的ORR達到58.3%，提示值得開展前瞻性臨床試驗進一步研究該治療方案，甚至開展與索拉非尼的頭對頭對比研究。
研究入組的人群情況如何？ 采用了怎樣的用藥和灌注方案？
陳曉明教授：此次在ASCO匯報是單中心的小樣本回顧性研究的分析結果，收錄了于2018年11月至2019年5月接受侖伐替尼聯合HAIC治療的24例晚期肝癌患者的治療情況。 24例患者中有22例患有因慢性乙肝感染而引起的肝硬化；17例伴有血管侵犯，7例同時伴有血管侵犯和肝外轉移；20例患者肝功能屬于Child-Pugh A級, 4例Child-Pugh B級。 目前該研究仍然在進行，入組例數已超過50例。
所有病例接受每日一次口服侖伐替尼治療（體質量≥60kg者， 12mg； 體質量<60kg者，8mg）。
HAIC方案為：奧沙利鉑85mg/m2、亞葉酸400mg/m2、氟尿嘧啶400mg/m2推注，隨后氟尿嘧啶2400mg/m2持續輸注46小時，每3周一次。
日本指南將順鉑為主的HAIC作為晚期HCC的標準治療方案之一。為什么在此研究中選擇以奧沙利鉑為主FOLFOX化療？
陳曉明教授：日韓地區通常使用以順鉑為基礎的化療方案，如單藥順鉑方案或者低劑量順鉑聯合氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）即FP方案。奧沙利鉑屬于第3代的鉑類抗癌藥物，具有第一代鉑類藥物順鉑相似的化學結構，然而，相比于順鉑，奧沙利鉑具有獨特的藥代動力學、生物化學、細胞毒性和免疫學特征，將其與HAIC聯合或許是更好的選擇。
FOLFOX4方案在我國已被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌；2018年，中國臨床腫瘤學會即推薦使用以奧沙利鉑為主的全身化療方案治療晚期HCC。
治療方案有哪些不良反應？
陳曉明教授：24例患者中，20例出現了治療相關不良反應（83.3%）， 最常見不良反應為高血壓（41.7%），和手足綜合征（25%)；沒有發現3～4級的治療相關不良反應。
HAIC在國內的應用前景如何？
陳曉明教授：HAIC已有40余年的發展歷程，最初用于結直腸癌肝轉移的治療。在晚期肝癌治療領域，因為缺乏具有說服力的循證醫學證據，其在歐美和國內的臨床應用受限。 隨著FOLFOX方案在國內晚期肝癌的一線治療地位的建立，相信HAIC在國內晚期肝癌治療中將有更大的應用空間。
肝癌治療已經進入綜合治療時代，包括系統藥物聯合，局部治療聯合全身治療的聯合等等。 化療藥物可降低腫瘤負荷，與多靶點抗腫瘤靶向藥物甚至免疫治療藥物聯合可相得益彰，而且還可能具有協同作用。希望有更多的臨床研究為我們帶來高級別的循證醫學證據，在肝癌的綜合治療時代讓HAIC這棵“老樹開新花”。
