心房顫動(房顫)具有很高的致死率和致殘率，血栓栓塞并發癥是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發生卒中的風險是正常人的 5～6倍，年發生率約為5%。口服抗凝藥是目前預防房顫血栓栓塞并發癥最有效的方法，調整劑量的華法林可使卒中的相對危險降低64%，療效優于單用或雙聯抗血小板治療。
目前，房顫抗凝治療的選擇主要是基于卒中危險分層(注：本刊2014年第27期“預防卒中，房顫患者如何用藥？”一文對此已有描述)。但抗凝治療不可避免會帶來出血風險。臨床實踐中，對房顫抗凝重要性認識不充分、擔心出血并發癥、頻繁監測國際化標準比值(INR)等因素使得目前華法林的應用嚴重不足。本文結合具體病例重點討論房顫抗凝治療中常見誤區及危害。患者，女，62歲，持續性房顫，合并風濕性心臟病、二尖瓣狹窄，曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前后接受了動脈溶栓、小腸切除、截肢等7次手術，曾發生過1次腦卒中。直至最近一次術前心內科會診，才開始用華法林抗凝。該患者合并有多種卒中危險因素(腦卒中、外周動脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄)而未積極抗凝治療，是造成多次血栓栓塞事件發生的主要原因。目前，大量臨床研究為房顫患者抗凝策略的臨床應用提供了堅實的證據。一項薈萃分析發現，相對于安慰劑，調整劑量的華法林可使卒中相對風險降低64%，抗血小板藥物阿司匹林相對安慰劑僅降低卒中風險22%，而調整劑量的華法林相對阿司匹林卒中風險降低38%。當前歐美房顫治療指南均推薦卒中高危患者優先應用華法林或達比加群抗凝治療。臨床實踐中，房顫患者未采取抗凝治療往往是由于醫生對房顫血栓栓塞風險認識不足、擔憂出血并發癥，其他還包括起效慢，安全有效窗口窄需要長期監測并調整劑量，代謝受藥物或食物影響等。患者，男，64歲，陣發性房顫，既往高血壓病史，服用華法林1年后醫生告之華法林需頻繁抽血監測INR“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療，近1年內發生3次短暫腦缺血發作。該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對于拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療。ACTIVE-W試驗表明，在降低卒中風險方面，華法林抗凝治療優于氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療(可使卒中相對風險降低40%)。ACTIVE-A試驗表明，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療較阿司匹林單藥治療降低卒中的相對風險28%。但前者嚴重出血事件發生率增加，患者獲益有限。新近一項納入132 372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發現，對于卒中風險高危者，阿司匹林治療無效但出血風險并未降低。阿司匹林在房顫卒中預防中的地位還存在爭議。患者，男，45歲，陣發性房顫，每次房顫發作持續2～3 d，無危險因素，近1周房顫持續，擬行電轉復前經食管超聲發現左房血栓。患者，男，67歲，持續性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中后未留下嚴重后遺癥。經食管超聲排除左房血栓后成功行房顫導管消融(術中電復律1次)，術中活化凝血時間350～450 s，從導管床移至平車時突然頭暈，伸舌偏左，左側肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉外院治療，腦血管造影示“小動脈栓塞”，治療后未留下嚴重后遺癥。2則病例強調了房顫復律前后抗凝的重要性。RE-LY試驗亞組分析發現，復律前無論服用達比加群(150 mg組：0.8%，110 mg組：0.3%)還是華法林(0.6%)常規抗凝至少3周，復律后繼續抗凝30 d內卒中和體循環栓塞的發生率均很低。2012年美國胸科醫師協會第9版抗栓治療與血栓預防指南(ACCP-9)建議：房顫持續時間未知或房顫持續＞48 h，需要用藥物或電復律患者，復律前應服用華法林(INR 2.0～3.0)至少3周。復律后繼續抗凝至少4周，然后根據卒中風險分層決定是否長期抗凝。復律前若明確房顫持續時間＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素后即可復律。
ACUTE試驗入選了1 222例擬行電復律的房顫患者，隨機對比了經食管超聲介導下心臟電復律方案與常規抗凝的安全性，結果發現兩組栓塞事件發生率(0.8% vs 0.5%)并無差別，但經食管超聲介導組復律前準備時間更短。復律前經食管超聲檢查排除左房血栓可作為常規至少3周抗凝的替代方案。患者，男，79歲，體檢時發現房顫，第一位醫生建議他應用華法林抗凝治療(3 mg/d)并告之3 d后查INR。該患者遵醫囑服藥，3 d后INR為2.3，患者請另外一個醫生幫他看了化驗單，醫生看到INR在治療范圍后，告之繼續按原來的方案服藥，每月復查1次INR。半個月后，患者出現昏迷，磁共振證實為顱內出血，當時INR 為13.8，昏迷10 d后死亡。ACCP-9建議華法林抗凝者初始可給予負荷劑量10 mg/d，2 d后檢測INR并調整用量。但目前尚無研究證實這種給藥方法是否適合亞洲人群。我國目前對心房顫動的認識和治療建議推薦的華法林初始劑量為2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可達治療高峰。因此，初始治療時應每周監測INR 1～2次，穩定后每月復查1～2次。該患者第3天INR即達標，提示該劑量遠高于其合適的維持劑量。在美國，通常每4周門診測定1次，而在英國可延長至3個月。一些研究發現如果患者INR值穩定在治療范圍內(至少近3個月INR值基本一致而不用調整華法林劑量)，延長檢測時間間隔至8周并不增加出血和血栓栓塞風險。ACCP-9建議INR長期穩定者可將監測時間間隔延長至12周。但需要強調的是，降低監測頻率的前提是INR值長期保持穩定。根據INR值停華法林及應用維生素K ACCP-9建議： INR 4.5～10時，若無出血，僅需停華法林，不建議常規用維生素K；INR≥10時，若無出血，停華法林同時加用維生素K。若發生嚴重出血應首選凝血酶原復合物，維生素K 5～10 mg緩慢靜注，并補充凝血因子。另外，INR偶爾波動在治療窗外不超過0.5時可暫不調整華法林用量，但需在1～2周后復查INR。隨年齡增大，抗凝治療嚴重出血風險增加。年齡＞85歲房顫患者抗凝后顱內出血風險是70～74歲者的2.5倍。抗凝強度也是房顫抗凝出血重要的影響因素。INR＞3.0的嚴重出血事件發生率是INR 2.0～3.0的2倍。歐美指南均推薦INR控制于2.0～3.0，已經在大規模的人群研究中得以驗證。而日本的房顫指南推薦＞70歲老年房顫患者INR控制于1.6～2.6。日本J -RHYTHM注冊研究數據分析顯示，INR控制于1.6～2.6即可有效預防卒中，而出血發生率更低。雖然我國房顫指南建議與歐美相同，但由于亞洲人出血發生率較高，老年患者抗凝治療仍應謹慎。患者，男，35歲，持續性房顫，合并擴張型心肌病、心功能不全4年，經食管超聲示左房內血栓。華法林抗凝治療3 mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星 0.2 g 靜滴，2次/d，6 d后INR為3.5。停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3 mg/d口服，4 天后INR逐漸降至1.56。隨后將華法林調整至3.75 mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90。諸多因素可影響華法林的代謝，包括遺傳、飲食和環境。最常見的影響因素是藥物和食物。臨床醫生應熟知這些干擾因素，盡量避免，如無法避免則需加強監測并及時調整華法林用量。ACCP-9匯總了一些可影響華法林抗凝效果的藥物和食物，詳見表1。
誤區6 合并穩定性冠心病的房顫患者聯用阿司匹林和華法林患者，女，73歲，穩定型心絞痛，一直服用阿司匹林。近期發現陣發性房顫，既往無潰瘍病史。醫生建議加用華法林，服藥3個月后，發生上消化道大出血，出血時INR為2.3。對于合并穩定型心絞痛的房顫患者是否需聯用華法林和阿司匹林？SPORTIF試驗發現聯用華法林(INR 2.0～2.6)和阿司匹林使嚴重出血風險增加了近2倍，但卒中和心肌梗死復合終點卻未較單用華法林有所減少。最近一項隊列研究對8 700例房顫合并穩定型冠心病患者進行分析，平均隨訪3.3年，結果發現與華法林單藥治療相比，華法林聯合阿司匹林或氯吡格雷治療無論在心肌梗死/冠心病死亡和血栓栓塞事件發生率方面均無顯著優勢，然而卻顯著增加出血風險。ACCP-9建議房顫合并穩定型冠心病患者應單用華法林。首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科 馬長生 郭雪原
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