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  摘要  

以肺磨玻璃病灶為表現的多原發肺癌的發病率呈逐年上升趨勢。該類疾病發生發展與經典肺癌有所不同，其發病原因及治療策略受到胸外科醫師及患者的密切關注。本文記錄了北京胸外科青年醫師基于一例雙肺多灶磨玻璃病變診療策略開展的討論過程，集中反映了本病診治的關鍵點和人文思考。

1  病歷簡介

患者男性，56歲，因雙肺多灶磨玻璃病變于2016年1月18日收住北京協和醫院胸外科。

患者2015年9月體檢發現雙肺多發散在斑片狀陰影，部分病灶內部見空洞樣改變，邊界較清楚、欠規則，部分病灶邊界模糊，予頭孢類、左氧氟沙星、氯雷他定靜脈輸注抗炎治療半個月。2015年10月復查胸部CT，雙肺病變無明顯變化。繼續口服阿莫西林至2015年12月，再次復查胸部CT提示雙肺肺野內見散在片狀及磨玻璃樣密度增高影，邊界欠清，部分病灶內可見多發小空洞，其中右肺上葉尖段病灶周緣可見細長毛刺，中葉外側段病灶鄰近血管受牽拉，余肺紋理尚清晰，縱隔內未見明顯腫大淋巴結（圖1）。

圖 1 2015年12月患者CT示雙肺肺野內見散在片狀及磨玻璃樣密度增高影（箭頭），邊界欠清，部分病灶內可見多發小空洞

A.右肺上葉病灶；

B.右肺下葉病灶；

C.右肺中葉病灶；

D.左肺上葉病灶

2016年1月就診于我院，查血隱球菌抗原（-）、G試驗 67.90 pg/ml、淋巴細胞培養（+），混合淋巴細胞培養+干擾素測定：混合淋巴細胞培養+干擾素(A)0^FC/10S6MC、混合淋巴細胞培養+干擾素(B)0^FC/10S6MC，超敏C反應蛋白 1.03 mg/L，降鈣素原＜0.05 ng/ml，腫瘤標志物：糖鏈抗原19-9 10.4U/ml、癌胚抗原2.04 ng/ml、癌抗原125 8.2 U/ml、胃泌素釋放肽前體 55.7 pg/ml、Cyfra211 2.02 ng/ml、糖鏈抗原242 8.3 U/ml、神經元特異性烯醇化酶 17.2 ng/ml、糖鏈抗原72-4 1.7 U/ml、鱗狀細胞癌抗原 0.8 ng/ml、癌抗原15-3 7.5 U/ml、特異性組織多肽抗原 48.35 U/L。正電子發射斷層顯像/計算機體層成像(PET/CT)提示雙肺多發放射性攝取異常增高斑片、磨玻璃結節及空洞，大小0.7～2.4 cm，標準化攝取值(SUV)1.3～3.8，其中右肺上葉后段結節最大，大小約1.6 cm×2.0 cm×1.2 cm, SUVmax 3.8，不除外惡性（圖2）。

圖 2正電子發射斷層顯像/計算機體層成像示雙肺多發放射性攝取異常增高斑片、磨玻璃結節及空洞（箭頭），大小0.7～2.4 cm，標準化攝取值1.3～3.8

A.雙肺上葉病灶；B.右肺下葉病灶；C.右肺中上葉病灶；D.全身掃描相

為進一步診治收入胸外科。患病以來，患者偶有咳嗽，咳少量白粘痰，不伴發熱、胸痛、呼吸困難、乏力、盜汗。睡眠、食欲可，大小便正常，體重無明顯變化。

平素身體健康狀況一般，否認高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史，否認肝炎、結核、傷寒、瘧疾等傳染病史，否認重大手術、外傷及輸血史，否認藥物、食物過敏史。預防接種史不詳。生于原籍，無外地久居史。否認疫區、疫水接觸史，否認特殊化學品及放射性物質接觸史。吸煙30余年，30支/d，已戒煙4個月；飲酒30余年，平均3～4兩/周。適齡婚育，配偶及子女體健。否認家族中有類似疾病史，否認家族性精神病、腫瘤病、遺傳性疾病病史。

查體正常，無陽性體征發現。心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查均基本正常。

2  討論第一站

本例患者為雙肺、多葉多灶含磨玻璃成分病變的患者，通過病史判斷符合同期多原發肺癌的診斷標準［1-3］。

術前系統評估全面，可耐受肺葉甚至全肺切除手術。近年此類患者越來越多，胸外科參與的經驗和證據也越來越足。作為胸外科醫師，首先應考慮處理高風險病灶，然后根據患者的恢復情況決定相對安全病灶的處理方式，如分期手術、靶向藥物治療或立體定向放療。此患者的6個病灶中，右上肺近胸膜病變、右下肺空洞病變均是腫瘤進展跨期的高風險病灶（近胸膜病灶易經胸膜播散、空洞病變易引發出血或氣道內播散）。基于目前比較公認的手術原則，個人傾向先處理右側胸腔病變，鑒于右上、右中、右下肺均有病灶，在綜合考慮切凈腫瘤、保留肺功能、保留左側胸腔手術可行性的前提下，可考慮右上肺、右中肺、右下肺含病灶的大楔形切除術。術后根據病理、基因檢測、恢復情況決定左上肺病灶的處理方案及時機。

同意上述分析。此患者的6個病灶在影像學上相對獨立，未見轉移、播散征象，各自具有早期肺腺癌的影像特點，屬于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變頻率較高的類別［4］，也意味著患者本身具有生存優勢，積極治療對患者預后具有正向意義。臨床分期應按最高風險（最惡病灶）判定，目前判定為cT2N0M0 Ib期。同意先期處理右側病灶，擇期處理左側病灶。

前兩位同行均提出了積極的手術方案。胸外科醫生處理磨玻璃病變（慢性增殖性腫瘤）患者的理論和實戰經驗越來越豐富，對于手術成功的信心和決心也越來越足。但對于此多灶病變患者，是否存在潛在的背景異常（驅動基因的改變），需要思考手術能否達到“干凈”、“根治”，是否能真正延長患者生存期、改善患者生活質量［5-6］，目前尚不得而知，故建議保守觀察一段時間再作決定。

3  實境跟進

患者雙肺多發磨玻璃病變，經抗炎無消散，隨訪近半年影像學基本穩定。PET/CT提示多個病灶有非炎性增殖活性，但不符合轉移癌模式，考慮雙肺多灶惡性腫瘤可能性大，目前缺乏病理依據。右肺內病變基本位于肺外帶，呈部分磨玻璃性狀，胸腔鏡下病灶相關肺活檢的確切性優于經支氣管鏡肺活檢及CT引導下肺穿刺活檢。患者及家屬對于明確診斷、積極治療的需求高，故建議胸外科行相關評估及方案設計。

經系統評估，患者心肺功能可以耐受多處活檢乃至肺葉切除。右肺上、中、下葉病灶均有條件完成局部楔形切除。左肺上葉病灶散在于肺葉內，需行肺葉切除。雙肺手術最好分期進行，先行右側（多灶楔形切除），后行左側（肺葉切除），以保證手術安全性。本例患者為多原發肺部惡性腫瘤可能，超過3處病變者，臨床少見，此類患者在治療方案的制定和選擇上缺少臨床指南，故需個體化制定，保證患者安全的同時最大程度控制腫瘤。

患者分別于2016年1月21日接受胸腔鏡下右上、中、下肺楔形切除術，2016年2月25日接受胸腔鏡下左肺上葉切除術，術后恢復良好。第一次術后病理回報：（右肺上葉、中葉及下葉病灶）侵襲性腺癌（乳頭狀及腺泡狀生長為主），部分侵及肺膜。免疫組織化學結果：ALK-D5F3(肺癌)(-)，ALK-D5F3(陰性對照)(-)，CK20(-)，CK7(+)，Napsin A(+)，P40(-)，P63(+)，TTF-1(+)。第二次術后病理回報：（左上肺）多發侵襲性腺癌（呈腺泡狀、乳頭狀及貼壁式生長），各病灶腫瘤增殖成分比例見表1；未見侵及支氣管及肺膜；支氣管斷端未見癌；淋巴結顯慢性炎。免疫組織化學結果：ALK-D5F3(肺癌)(-)，ALK-D5F3(陰性對照)(-)，CK20(-)，CK7(+)，Napsin A(+)，TTF-1(+)。

為了精確實現病理分期，進一步明確病灶性質，對手術切除的6個病灶均進行基因檢測，結果見圖3。右肺3個病灶均為KRAS突變，但位點不同；左肺3個病灶分別為BRAF/PIK3CA/ALK突變。具體分析如下：

（1）右肺下葉：根據病理信息及突變個數和染色體改變數信息分析得出，腫瘤的惡性程度不高；

（2）右肺上葉：具有KRAS p.G12C突變，且CCND1高度擴增，腫瘤的惡性程度較高；

（3）右肺中葉：具有KRAS p.G12C突變，總突變數較高，腫瘤的惡性程度較高；

（4）左肺上葉結節1：具有KRAS p.G12C突變，總突變數較高，腫瘤的惡性程度較高；

（5）左肺上葉結節2：具有BRAF V600E突變，總突變數較高，腫瘤的惡性程度較高；

（6）左肺上葉結節3：具有ALK突變，總突變數較高，染色體不穩定，腫瘤的惡性程度較高。

4  討論第二站

此病例病灶數量足夠多，病理檢測完善，為我們呈現了多原發肺癌的真實世界情況。本患者經過雙側分期手術明確了6個病灶的組織病理學和基因證據，推斷6個病灶均為腺癌，但其生長方式確有不同，其中4個為KRAS通路相關突變，另2個為BRAF、ALK突變，從基因層面證實了多原發肺癌的診斷，即患者抑癌基因發生了一些障礙，也回答了第一次討論中的疑惑——此患者為何會同時有如此多的肺原發腫瘤的發生和發展。此患者無EGFR基因突變，不適合EGFR靶向治療。KRAS、BRAF突變尚無靶向治療藥物，意味著預后可能稍差。故如患者心肺功能條件允許，推薦患者積極行輔助化療，預防復發和再發［7-8］。

同意上述觀點。經過兩次手術，患者的肺功能損失可耐受，并且獲得了充分的證據。雖然患者病灶存在驅動基因層面的異常，但按最惡結節病理分期為pT2N0M0 Ib期，是否化療尚無指南支持。個人認為可先以觀察為主，根據隨訪有無復發再行輔助治療。

本例患者為多原發肺癌，超過3處病變者臨床少見，此類患者在治療方案的制定和選擇上，缺少臨床指南，故需個體化制定。這也是此次深度討論的目的。胸外科醫師進行手術的目的是保證患者安全的同時最大程度控制腫瘤，術后是否進行輔助治療對減少復發提出了更高要求。患者本人的意愿為在可接受范圍的損失下最大程度減少腫瘤負荷，預防復發，這在一定程度上引導了臨床決策。故建議經系統評估后行輔助化療，方案建議為副反應溫和的培美曲塞+鉑類。

5  實境跟進

經過兩次胸外科手術，患者恢復良好，疼痛可耐受，無肺功能受限的表現。組織病理及基因病理結果提示6個腫瘤具有異質性，有胸膜侵犯，但無播散、轉移的證據，判定為多原發肺癌。腫瘤分期按性質最惡結節計，為pT2N0M0 Ⅰb期，是否需要輔助治療存在爭議，結合患者多腫瘤體質，建議呼吸內科肺癌專業組進一步確定后續方案。

患者多灶肺腺癌診斷明確，且多數有乳頭、腺泡成分，單灶肺腺癌與多灶純貼壁生長腺癌的治療有所差異，腫瘤分期按性質最惡（可疑胸膜播散）計，故在臨床分期上應判定為T1bN0M1a Ⅳ期，應積極進行輔助治療。

患者于2016年4月至7月行4程培美曲塞+順鉑聯合化療，過程順利，無明顯不良反應。截至隨訪日期2018年2月28日，精神好，無不適，活動耐量好，功能狀態評分為100分（正常），影像學無復發和轉移。

6  討論第三站

本病例通過積極的極限肺部手術配合術后輔助治療，獲得了較理想的隨訪結果。多項研究顯示，多原發肺癌的預后明顯優于肺內轉移癌，相比晚期腫瘤以化療為主的模式，手術治療在多原發肺癌人群中具改善預后的可行性。隨著影像學技術用于早期肺癌篩查以及微創外科技術的發展，多原發肺癌經外科治療有明顯優勢的證據越來越多。早年報道，多原發肺癌 5年生存率僅為 30%～50%。近年報道的生存數據非常可觀，如Takamochi等［4］統計手術治療多原發肺癌患者3 年和5年生存率分別高達 82.1%和 77.3%，預后明顯好于肺內轉移癌。Yang等［9］報道101例接受手術治療的雙側多原發肺癌患者 3年和 5年生存率分別為 84.5%和 75%；該研究還指出，對于臨床分期為Ⅰ期的雙側原發肺癌采取局限性切除，并不影響 其5年生存率。日本一項研究報道，多原發肺癌術后5年生存率高達 87.0%［10］。這些生存數據并不劣于單發肺早期肺癌，表明多原發肺癌患者可經手術獲益。

本病例體現了綜合治療模式的成功，首先是胸外科對肺極限切除探索的成功。如何切得“恰到好處”是對胸外科醫師的考驗。Tsunezuka等［11］對多原發肺癌隨訪30余年，其認為對于雙側多原發肺癌，積極的手術效果極佳，根據病灶特征，可選擇袖式切除或者局限性切除。Kim等［12］認為對于可手術切除的非小細胞肺癌伴其他肺葉磨玻璃病變的患者，若病灶直徑≥8 mm，則應手術切除；反之則影像學密切隨訪，若病灶增大或出現實性變，則行手術切除。Trousse等［13］指出，肺段切除術/ 肺葉切除術+ 淋巴結清掃術是能夠使多原發肺癌患者獲得最好預后的手術方案，同時還指出術后輔助治療可使患者獲益。

經過此病例，我們獲得了比較清晰的多原發肺癌的治療流程。此次討論關于多原發肺癌的手術方式達成了一些共識：

（1）對于異時性多原發肺癌，首發病灶一般按照非小細胞肺癌的手術方案進行治療；第二原發病灶盡可能地行局部切除，局部切除具有低手術風險及低肺功能損失的優勢，但若病灶直徑＞3 cm且分期較晚，建議行肺葉切除術+ 淋巴結清掃術。

（2）對于同時性多原發肺癌，病灶位于單側同一肺葉者，多采用肺葉切除；病灶位于單側不同肺葉者，一般較大病灶行肺葉切除，小病灶采取肺楔形切除；病灶位于雙側肺者，多采用分期手術，兩次手術相隔1個月左右，遵循的手術原則是：先切除中央型、進展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結轉移的病灶，后切除周圍型、進展較慢、病灶較小或無淋巴結轉移的病灶；若分期較晚或患者難以耐受手術，可選擇化療、立體定位放療、分子靶向治療、光動力療法、免疫治療等其他輔助治療手段。

7  專家點評

這是一個極富特色的病例，患者肺部病灶多達6個，且基因層面有差異，表明患者不僅存在腫瘤的“種子”，更存在腫瘤的“土壤”。通過手術獲得了標本，同時又成功保留了患者肺功能；通過對影像學、病理學、基因等的分析，能夠加深臨床醫師對腫瘤“土壤和種子”理論的深入認識，切實指導其臨床診治路徑。

本病例為難得的多灶肺惡性腫瘤病例，患者心肺功能健全，治療配合、意愿明確，能夠耐受所有病灶切除手術及后續化療，經過臨床診治后目前獲得了滿意療效，也給臨床提供了相當寶貴的資料和證據。

目前，關于多原發肺癌的治療尚未出臺權威性的治療指南，隨著醫學發展，多原發肺癌的定義逐漸明確，其患者群體尚在擴大，由于多原發肺癌本身的異質性和入組的混雜因素，證據級別足夠高的臨床研究正在積極開展，以期獲得更有指導意義的路徑。

目前認為，多原發肺癌患者生存優于晚期肺癌患者，應充分利用影像學、功能影像、基因手段鑒別，為患者提供更積極的綜合治療方案。

另一方面，多原發肺癌患者具備“多腫瘤生長的基因及環境”，再發腫瘤的風險較正常人群明顯升高，在治療隨訪中應更積極和密切。

基本的公認原則包括：

（1）在無手術禁忌證的情況下盡可能手術治療；

（2）盡可能完整有效地切除腫瘤；

（3）盡可能多地保留健康肺組織；

（4）術后應采取多學科綜合治療，以提高生存率。

8  名詞解釋

多原發肺癌指在同一患者肺內同時或先后發生兩個及兩個以上原發腫瘤，并以診斷時間間隔6個月為界，定義為同時性多原發肺癌和異時性多原發肺癌。Beyreuther于1924年首次報道同時患有兩個彼此獨立肺癌的病例，并第一次提出了多原發肺癌的概念。在過去的近90年間，多數臨床醫師認為多原發肺癌是一種少見病，近年隨著影像學的發展、居民壽命的延長以及健康查體意識的提升，多原發肺癌的發病率呈不斷上升趨勢，報道數量激增3 倍以上。判定為第二原發腫瘤還是腫瘤進展轉移，會導致臨床分期、治療和結局截然不同，因此臨床診治尚存在爭議，亟待相關診療指南的頒布。

在臨床處理策略選擇上，需將多原發肺癌與肺內轉移癌、肺癌復發相鑒別。根據美國胸科醫師學會指南，當兩癌灶組織學類型不同時為多原發，但組織學類型同時鑒別難度較大。在臨床實踐中，首先借助于胸部高分辨CT 進行鑒別：多原發肺癌大多表現為孤立、邊緣不光整、密度欠均勻的類圓形結節影，可伴有毛刺和分葉征，腫瘤倍增時間較長。轉移癌則常表現為邊緣光滑、密度較均勻的球形陰影，少見毛刺及分葉征，多位于肺周圍淺表層，腫瘤倍增時間較短。多原發肺癌與轉移癌在克隆起源上存在本質差異，因此可從分子及基因水平來鑒別，基因分析對鑒別多原發肺癌與肺癌肺內轉移具有重要意義。

參考文獻略