洞悉病理生理學機制、結合影像學證據，更長的溶栓時間窗或讓更多AIS患者獲益。
盡管鏈激酶早在1933年就已被人類發現，但直到上世紀90年代，以其為主角的臨床研究才得到開展。1996年，以重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療卒中的臨床適應癥正式由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。至此以后，阿替普酶靜脈滴注作為一種急性缺血性腦卒中（AIS）的治療方法被廣泛應用，大大改善了此類患者的生存預后和生活質量。近些年，去氨普酶（desmoteplase）以及替奈普酶（tenecteplase）的臨床試驗也相繼進行。溶栓時間窗是否能延長，能延長到多久的學術探索就此展開。一項納入了NINDS、ECASS、Atlantis以及ISTP研究在內的共6000余人的薈萃分析對阿替普酶靜脈溶栓效果與卒中發生距離治療開始時間、年齡以及卒中嚴重程度之間的關系進行了分析。研究認為，對于從發生AIS到接受治療≤4.5h的人群，阿替普酶靜脈治療均可帶來臨床獲益，且不受患者年齡和基線時NIHSS評分差異的影響。在對于>4.5h人群中雖然可觀察到阿替普酶溶栓具有相當部分的獲益，但這一差異不具有統計學意義。圖2 不同年齡、卒中嚴重程度患者，在時間窗≤4.5h時靜滴tPA均有利于卒中預后
這項研究的發表是目前臨床所公認的將≤4.5h作為溶栓時間窗指導決策的關鍵證據，但在實際的臨床工作中，想要確定發生卒中的具體時間點在一定程度上是比較困難的，尤其是當AIS進展緩慢、AIS發生在入睡狀態下或癥狀存在波動時，患者幾乎無法說出卒中發生的具體時刻。因此，溶栓時間窗的本質并不是確定一個安全的時間段，探索AIS的病理生理變化并由此入手確定什么類型的患者可以從中獲益才是解決問題的根本方法。在AIS發生之初，血栓阻塞的動脈會直接影響卒中核心區域供血，而隨著時間的推移，供血受影響區域逐漸延伸至半暗帶。此時在平掃CT上我們可以觀察到核心區域的低密度影，同時核心區域也不存在DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象。在澳大利亞開展的名為EPITHET的臨床研究是一項以超聲平面成像技術評價卒中超過3h以阿替普酶溶栓效用的小型隨機對照試驗。研究者發現，在影像學表現為“不匹配”的患者中，在卒中發生后3~6h使用阿替普酶溶栓，也依然可以減緩缺血進展、讓缺血區域實現再灌注。表1 對具有不匹配表現的卒中發生后3-6h患者溶栓依然有臨床價值2018年，WAKE-UP研究橫空出世。這項發表在NEJM上的研究探索了以影像學資料作為未知卒中發作時間患者溶栓治療依據的可能。該研究所運用的就是DWI-FLAIR不匹配背后的AIS病理生理學機制。圖2 不匹配為AIS早期/程度輕微，無不匹配征象則提示AIS為晚期/程度嚴重通過上圖示意我們可以明確：DWI-FLAIR不匹配所代表的并不是時間單一維度的評估，而是綜合了缺血時間以及嚴重程度的二維評估。因此，基于這種雙線評估的策略，患者可以在治療開始前就先行預測溶栓治療可能帶來的獲益以及風險。由于研究中部分患者采用了取栓治療，故此部分臨床數據在此剔除。但在接受了溶栓治療的這部分患者中，研究者認為DWI-FLAIR不匹配的評估是有意義的，未來可以作為評估溶栓可能的一個要素輔佐臨床決策。EXTEND研究是在WAKE-UP研究基礎上進行的，該項研究應用了CT和MRI圖像作為灌注評價依據來選擇受試者。該項研究納入了200多例患者，他們被隨機分為治療以及對照組。結果顯示，在以影像學評估病情尚早/輕的患者中進行干預的90天后，阿替普酶組患者mRS 0~3分占比更高，這也說明即便當時間窗擴充至9h時，采用阿替普酶溶栓依然可以讓患者獲得臨床獲益。圖3 阿替普酶組較安慰劑組mRS 0-3分占比更高
TWIST研究與以上諸多研究不同，是一項基于平掃CT為篩選標準的臨床研究。它納入了350名可以蘇醒的AIS患者，該項研究正在進行，且有望于明年得出結論。由于平掃CT是臨床上幾乎每一個腦血管意外患者都會做的影像學檢查，因此若基于該檢查的處理策略具有臨床價值，則可以在大幅降低診療成本的同時讓患者獲得更好預后。TIMELESS研究仍在進行中，是一項多中心、前瞻性、隨機對照開放標簽的盲法終點（PROBE）研究。意圖比較AIS出現4~24h內患者采用替奈普酶和支持治療臨床預后。該研究同時納入了影像學參考因素，患者需符合頸內動脈或M1、M2閉塞（有/無MCA串珠狀改變），同時需滿足MRA/CTA以及CT灌注/MRI上的目標錯配輪廓缺血性核心體積<70 mL，不匹配率≥1.8，不匹配體積≥15 mL的條件。
另有一項正在進行的名為TEMP2的PROBE研究探討了在AIS發生0~12h內分別采用替奈普酶溶栓以及支持治療臨床預后差異。該項研究同樣將影像學表現作為參考，僅納入輕微梗死且在CTA上表現為急性癥狀性梗死的患者。盡管“時間窗是否可進一步延長”的問題尚無明確答案，但隨著臨床研究的進行這一謎題終會被揭下面紗。上述兩項研究所采用的溶栓藥物是異于阿替普酶的新型藥物替奈普酶。相比阿替普酶，它對纖維蛋白的選擇性更高，也因此具有溶解更多血栓的潛能。與此同時，其半衰期更長，可在短時間內大量給藥，使得用藥更加便捷。其抑制PAI-1的能力也更強，理論上在用藥一段時間后它仍可有效防止血栓發生。理想的溶栓藥物最好滿足以下幾項特征：作用迅速、效率高、副作用（尤其是出血風險）小、再梗率低、用藥便捷、維持時間長、臨床預后好且最好具有高性價比。2018年發表于NEJM的一項二期臨床研究比較了替奈普酶與阿替普酶用于AIS患者血栓切除術前溶栓治療效果，結果顯示，替奈普酶的血管再通率幾乎是阿替普酶的兩倍（p=0.02）。一定程度上替奈普酶的應用可減少接受血管內治療患者的數量，在創傷更小的前提下實現同等或更好臨床獲益。在治療后90天mRS比較中，研究者也發現替奈普酶治療組患者功能保存更好，預后更佳。目前，仍有許多以替奈普酶作為溶栓治療手段的臨床研究正在進行，研究者也在積極探索最佳藥物劑量。我們希望在后阿替普酶時代，新藥物的投入可以在更小副作用的同時聯合影像學證據讓已不滿足傳統溶栓時間窗的患者得到溶栓治療的機會。同時，我們相信，隨著新手段和新技術的發明和應用，血管內治療也將會得到更大的發展。本文整理自卡爾加里大學Bijoy Menon副教授在2020年世界卒中大會（ ISC）的匯報。
Bijoy Menon
自重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療卒中的臨床適應癥由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準以來，溶栓的探索一直在進行，關于適應癥，關于時間窗、關于藥物選擇、關于獲益......目前基于各個臨床試驗數據分析，指南推薦發病4.5h 內的急性缺血性卒中（AIS）患者采用rt-PA靜脈溶栓治療。對于最初的發病3h內的靜脈溶栓治療，至今的發病4.5h安全獲益，已有20余載。“時間就是大腦”，在有效時間窗內給予靜脈rt-PA溶栓一直被認為是AIS患者最有效的治療方式。但由于時間窗的限制，臨床上能夠得到靜脈溶栓的患者仍然有限。因此，普遍人群有效時間窗的拓展延長及特殊人群（例如醒后卒中、癥狀波動等）時間窗的界定，是目前卒中領域內專家學者的研究焦點。曾經的DAWN研究和DEFUSE3研究基于影像學指導的血管內治療，將介入治療時間窗延長到6~24h，充分證實了影像學評估在AIS治療早期的臨床價值。這是由于，“發病時間”這一單一維度評估過于粗略，更精準的則是應該評估缺血組織與梗死核心組織體積。因此，合理利用影像學評估是突破現有固定時間窗的關鍵。可以說，WAKE-UP以及EXTEND的研究者們向時間窗發起挑戰，結果是振奮人心的！他們利用影像DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象，即缺血半暗帶與梗死核心區域不匹配，將靜脈溶栓時間窗延長至9h，這無疑意味著臨床上有更多的患者能夠接受靜脈溶栓治療并從中獲益。因此，我們期待更多臨床試驗終結rt-PA靜脈溶栓4.5h時代。除了時間窗外，rt-PA靜脈溶栓另一個弱點則是溶栓后出血轉化。如何在保證血管再通率的同時，選擇更加方便給藥（例如靜脈推注）及副作用?。?/span>出血風險小）的藥物也是研究者們一直積極追求的目標。替奈普酶是rt-PA生物工程改造的變異體，較rt-PA具有更長的半衰期，因此可以快速推注而無需靜脈維持。眾多將替奈普酶PK阿替普酶的研究中，替奈普酶均顯示了不弱于后者的再通和臨床獲益，并未增加出血風險。在《2019版AHA/ASA急性缺血性腦卒中管理指南》中，指出：雖然推薦等級和證據水平遠遠不及rt-PA，但至少也算是有了正經身份。對于超窗及NIHSS高分患者，替奈普酶同rt-PA之間還尚未正面交鋒。目前，仍有許多替奈普酶相關臨床研究正在進行，我們也期待這些研究揭開面紗的那一刻，愿靜脈溶栓能早日邁進“長窗新藥”的新時代，更多患者獲益、更好臨床結局一直是我們專家學者們的奮斗目標！
肖涵
中南大學湘雅二醫院神經內科副主任醫師，2001 級中南大學湘雅醫學院臨床醫學七年制畢業，2010 年中南大學湘雅二醫院神經病學博士畢業留院工作至今。作為項目負責人主持國家自然科學基金青年基金1 項、省自然科學基金面上項目1 項，參與國家自然科學基金課題3 項，參與省自然科學基金課題1 項。以第一作者及通訊作者發表SCI 論文 5 篇，其中 JCR 一區 4 篇，JCR 三區 1 篇。參考來源：https://aha.ondemand.org/aha/sessions/45358/view
來源｜醫學界神經病學頻道
作者｜一條錦鯉
責任編輯｜章麗
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