網絡文章：免疫營養:谷氨酰胺的研究新進展
http://www.39kf.com/cooperate/qk/medicalpractice/0506/14/2005-08-12-92793.shtml
來源：INTERNET 作者：閆忠芳 打印本文 收藏到我摘 收藏到新浪
自此Dudrick和Wilrmore ［1］ 于1967年由小狗的實驗證實，經腔靜脈輸高熱量與氮源可獲得動物生長發育的結果，并在小兒外科臨床應用獲得成功后，臨床營養開始有了廣泛的應用和研究。傳統營養支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源，以適應機體的代謝需要，保持瘦肉體，維持生理內穩態，促進病人康復。為達到 一目的，在營養支持的發展過程中.曾先后出現靜脈內高營養（intravenous hyper-alimentation）、全腸外營養（total parenteral nutrition）、腸內營養（enteral nutrition）、人工胃腸（artificial gut）、代謝支持（metabol-ic support）等概念.每一 新概念的問世與研究，都推動著臨床營養向 高水平的領域發展，使之成為現代醫學中不可缺少的技術，營養支持已成為提高危重病人救治成功率的關鍵之一。
20世紀90年代以來，一系列的相關研究表明，營養支持可以改變疾病的治療效果，不僅僅是由于糾正和預防了治療對象的營養不足，更重要的可能是通過其中特異營養素的藥理學作用達到治療目的。某些營養物質不僅能防治營養缺乏，而且能以特定方式刺激免疫細胞增強應答功能，維持正常、適度的免疫反應，調控細胞因子的產生和釋放，減輕有害的或過度的炎癥反應，維持腸屏障功能等。這一新概念最初被稱之為營養藥理學（nutritional pharmacology），近年來更多的學者稱之為免疫營養（immunonutrition）以明確其治療目的。即將某些特異性營養物添加于標準腸內營養或腸外營養中，可以達到增強免疫功能和調節炎性反應，保護胃腸黏膜屏障功能等作用 ［2］ 。有關這方面的研究是現代外科的發展方向之一，具有免疫藥理作用的營養素亦隨著研究的進展日趨增多， 研究較多并已開始應用于臨床的營養素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸.核苷酸、膳食纖維等。
1 作用機制
谷氨酰胺（Gln）是血循環和體內游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸，Gln所含的酰胺氮是所有細胞的生物合成所必需，體內細胞利用Gln可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。因此，Gln是蛋白質代謝的重要調節因子，被認為是機體在應激狀態下的條件必需氨基酸。體內以快速增殖為特征的細胞對Gln具有很高的攝取率，如腸黏膜細胞、免疫細胞、成纖維細胞等。最初的研究認為，Gln參與免疫營養是作為 營養物質來修復腸上皮，維持腸屏障功能，防治腸道細菌和毒素易位，減少腸源性感染。免疫營養的研究進展表明，Gln可被不同的免疫組織利用。在創傷和膿毒血癥時，淋巴細胞、巨噬細胞等對Gln的需求增加，致使機體對這一營養素的需求量超過其產出量，血和組織中Gln濃度下降，低濃度的Gln使組織不能正常發揮功能，對免疫組織影響尤甚。
Gln對免疫系統的各個組成部分均有作用，比較有代表的是單核巨噬細胞，雖然其是終末細胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是高代謝活性細胞，能源底物的提供是維持其高代謝活性的基本條件，對Gln具有很高的利用率和代謝率，即使在靜息狀態下，巨噬細胞對Gln的利用率也高于對葡萄糖的利用。巨噬細胞不含Gln合成酶，細胞內Gln主要來源于骨骼肌的合成、釋放，從血循環中攝取，經跨膜轉運進入細胞內，通過Gln酵解途徑，為巨噬細胞（1）提供能量ATP，維持其高代謝活性;（2）為細胞合成DNA和mR-NA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前體物質;（3）提供氨基葡萄糖、GTP和NAD+合成的氮前體物質。巨噬細胞的免疫功能，包括吞噬功能、細胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等，均依賴體內Gln的含量和供給。
2 動物實驗研究
谷氨酰胺是一非必需氨基酸，為體內含量最豐富的氨基酸。占骨骼肌中游離氨基酸池的50%以上，占血循環中的20%。谷氨酰胺在體內許多代謝途徑上發揮重要作用，參入糖代謝，是三羧酸循環的中心環節。它不僅是組織細胞分裂增生必需成分核苷酸、嘌呤、嘧啶等分子的合成原料和體內重要的抗氧化分子———谷胱甘肽合成的前體，還是腸黏膜細胞、淋巴細胞等增生代謝旺盛細胞的主要燃料;是組織間氮交換的”運載機”，在維持機體氨基酸內穩態上有重要調節作用 ［3，4］
實驗研究顯示給動物一次性注射或添加于靜脈營養液中連續滴注谷氨酰胺雙肽維持了細胞內外谷氨酰胺的濃度，促進了動物生長和氮滯留，減少了應激動物肌肉分解。對伴有或不伴有感染并發癥的大鼠其標準的腸外營養液中添加谷氨酰胺保持甚至增強了腸黏膜上皮的結構和功能，逆轉了腸外營養引起的腸黏膜萎縮導致的腸功能不良。在小腸移植動物實驗中，谷氨酰胺強化的靜脈營養維持了腸道對于單糖轉運、水的吸收和黏膜形態的正常狀態，說明谷氨酰胺對于移植腸段的生理性吸收和屏障功能不可缺少。在應激動物的研究顯示谷氨酰胺誘導休克蛋白（HSP）70的合成及其RNA的轉錄，說明谷氨酰胺保護了腸黏膜避免受到外來的（如化療、放療）或內源性的（如氧自由基、內毒素血癥）有害因素的損傷。腸外營養中添加谷氨酰胺還逆轉了TPN引起的腸道淋巴樣組織（GALT）的萎縮，減輕了TPN導致的腸道IgA分泌的下降，即保持了腸道免疫系統的結構和功能。另外，還有研究顯示靜脈應用谷氨酰胺還對上呼吸道黏膜具有保護作用。對大鼠遷延性腹膜炎模型的研究發現，谷氨酰胺改善了肝臟和骨骼肌蛋白質的合成，保護了腸道的正常形態，提高了生存率。
最近的研究強調了添加谷氨酰胺對于肝臟和腸道維持谷胱甘肽（GSH）儲備的重要性。谷胱甘肽合成前體之一谷氨酸是強電荷分子，較難通過細胞膜進入細胞內參與合成，而谷氨酰胺容易進入細胞內，經脫氨反應產生谷氨酸參與合成谷胱甘肽。動物實驗研究發現谷氨酰胺可在應激狀態下減少肌肉丟失，增強黏膜細胞結構和功能，保持腸移植后單糖轉動、水吸收、黏膜形態，保持肝臟、血漿和腸道GSH儲備，逆轉TPN引起的腸萎縮和呼吸道黏膜免疫力降低，改善遷延性腹膜炎的結果 ［5］
3 谷氨酰胺對疾病的影響
對于健康人的研究顯示，靜脈給予推薦量的谷氨酰胺雙肽在體內迅速代謝，無任何不良反應，血漿濃度無增加，輸注期間也未從尿液中檢測到。第 合成的谷氨酰胺雙肽臨床應用于1986年，由Furst ［6］ 等人完成，試驗是在擇期的結腸和直腸切除病人身上進行的，TPN中添加谷氨酰胺雙肽5天及5天以上組氮平衡較對照組顯著改善。此后大量臨床應用研究廣泛開展起來，對于應激創傷病人腸外營養中添加谷氨酰胺，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染發生率，減少了機械通氣時間，縮短了住院時間，改善了遠期生存率;對于接受放療和化療的癌癥病人，谷氨酰胺顯著減輕了胃腸道的黏膜炎和潰瘍、出血的發生率;對于重危、膿血癥病人具有調節免疫功能、降低炎性介質和細胞因子的分泌，作用明顯。
3.1 谷氨酰胺與應激創傷
機體遭受應激創傷后，組織分解代謝增強，谷氨酰胺消耗增加，體內谷氨酰胺急劇下降;而以谷氨酰胺作為主要燃料的腸黏膜細胞、免疫細胞將發生功能障礙;如再合并其他致傷因素（休克、炎性介質、致炎細胞因子等）的進一步損害，那么腸黏膜屏障及免疫系統功能將嚴重受損，隨之發生細菌和內毒素易位，導致Sepsis和MODS的發生 ［7，8］ 。腸道除了營養素的消化和吸收外，腸黏膜的另一重要功能就是防止腸道內的細菌或毒素進入血流，即屏障功能。腸屏障功能不良是手術和創傷后（代謝）應激狀態下以及沒有明顯感染病灶情況時發生感染性并發癥的一個病因。腸血流供應損害及營養（底物）供應不足是引起腸屏障功能障礙的兩個重要原因，應用谷氨酰胺可為腸黏膜細胞提供營養底物，并可能改善腸血流供應，預防或減輕腸屏障損害。
臨床研究表明，創傷、燒傷、膿毒血癥、大手術等應激狀態下出現的機體免疫功能抑制，伴隨著肌肉和血漿Gln濃度的顯著下降。血漿濃度僅反映臨近毛細血管的免疫細胞之周圍環境，隨著細胞外液中Gln的攝取，距毛細血管較遠處細胞的周圍環境中Gln就更低。如肝臟枯否細胞周圍環境中的Gln濃度低于血漿濃度，因為肝小葉竇狀隙的排列不允許所有細胞直接與血循環接觸。此外，腸道攝取的Gln中一部分已供其自身利用，故流向肝臟的門靜脈血Gln濃度降低。當Gln濃度為600μmol/L的正常或更高水平時，免疫功能應當更完善，當Gln濃度降至400μmol/L的缺乏或更低水平時，免疫功能易受損傷。如果這一結論正確，應當補充外源性Gln以增強機體免疫應答，提高營養支持的療效。
3.2 谷氨酰胺與危重病人
谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是體內含量最豐富的非必需氨基酸，約占骨骼肌細胞內游離氨基酸總量的60%和循環中游離氨基酸的20%以上。Gln是合成氨基酸、蛋白質、核酸和許多其它生物分子的前體，在肝、腎、小腸和骨骼肌中起重要的調節作用，是生長迅速細胞的主要能源。動物實驗和臨床研究結果表明，應激狀態時，Gln是條件必需氨基酸，危重病人骨骼和血漿中Gln濃度明顯下降，腎臟、腸道黏膜及免疫細胞等攝取Gln增加。 臨床實踐證明，腸外途徑提供L-Gln和Gln雙肽（12～40g/d）可促進危重病人的蛋白質合成，可明顯改善病人的氮平衡，而腸內途徑則無上述效果，其原因不祥。此外，Gln還具有重要的免疫調節作用，它是淋巴細胞分組、增殖及其功能維持所必需的。提供外源性Gln可明顯增加危重病人的淋巴細胞總數、T淋巴細胞和循環中CD/CD的比率，增強機體的免疫功能。
研究報道早期腸內營養在危重病人的治療中具有重要作用，但僅在手術后早期使用腸內免疫營養，起效時間較遲，對改善臨床預后的作用有限 ［9］ 。因此，有研究報道圍手術期使用富含精氨酸、核苷酸等的免疫營養支持，使手術后很快恢復了受抑制的免疫功能，控制了過度的炎性反應，顯著減少了感染等并發癥的發生 ［10］ 。近年來研究表明，免疫營養對腫瘤手術病人的免疫和炎性反應具有調節作用，可以減少手術并發癥的發生 ［11］ 。
3.3 谷氨酰胺與SIRS SIRS病人
Gln消耗增加，血中Gln濃度下降，免疫細胞對Gln的需求增加，機體對Gln的需求量超出其產出量，因此有些作者提出對這類病人術后應常規給予補充外源性Gln。本文研究觀察到Gln增強的腸外營養能使SIRS病人IgG濃度較治療前顯著上升。而未應用Gln的腸外營養無此作用。Gln有促進B淋巴細胞合成分泌抗體的作用，并且這種作用不能被其他種類的氨基酸替代。在腸外營養中加入谷氨酰胺可減輕SIRS病人的炎癥反應，改善免疫功能。本研究還表明:Gln增強的腸外營養可促進SIRS病人轉鐵蛋白增加，因為Gln能促進蛋白質合成，改善了應激病人的氮平衡。姜海平 ［12］ 等2003年研究發現經Gln增強的腸外營養治療的普外科SIRS病人A-PACHEⅡ評分顯著低于對照組。Slotwinski ［13］ 等對SIRS病人進行包括谷氨酰胺在內的腸內免疫營養支持，發現能顯著減少病人的SIRS天數，降低MODS的發生率，還可縮短住院日數，減少抗生素的應用，并能節省住院費用。這些研究結果表明隨著機體免疫功能的提高，營養狀態的改善、SIRS高代謝所致的細胞、器官功能紊亂也部分得到了糾正。
3.4 谷氨酰胺與腫瘤
近年來，應用于腫瘤病人營養支持的腸內及腸外營養制劑發展很快，免疫營養支持的概念正逐漸受到人們的重視，所謂免疫營養支持就是通過使用一些特異性免疫營養物質，不但改善腫瘤病人的營養，而且發揮改善免疫機制，調節機體炎性反應，目前研究及應用較多的免疫營養物質有:精氨酸、谷氨酸膠、核苷酸及n-3脂肪酸等。已有不少研究表明，免疫營養支持應用于腫瘤病人，既達到了改善營養、免疫及生活質量的目的，又有對腫瘤病人延長生存時間的作用 ［14］ 。
大量動物實驗和臨床研究顯示，補充Gln可促進大部分小腸切除后的腸道代償，維持DNA和蛋白質合量，有利于消化道黏膜厚度的維持，防上腸外營養支持引起的腸道和胰腺萎縮，改善短腸綜合征的預后。Conejero ［15］ 等把45例接受TPN的自身骨髓移植病人 二組:一組用TPN+Gln，另一組只用標準TPN，結果顯示加Gln組有意義地改善了氮平衡，減少了感染率并縮短了平均住院日。
一些學者將腸內營養的目標放在恢復、維護和提高宿主的免疫功能上，嘗試免疫營養來改善病人免疫狀況。Senkal等 ［16］ 的一項有關隨機、雙盲、多中心的臨床實驗發現，在154例上消化道腫瘤病人術前隨機接受標準的可免疫增強的腸內營養配方，每天補充量至少在1000ml，同時還可以正常飲食，術中建立腸內營養支持的管道，術后繼續腸內營養維持在6天以上。結果發現經免疫增強配方支持的病人，血中ω-3多不飽和脂肪酸、DHA、EPA的水平均較高，無論是早期（術后3天）或晚期（3天以后）的并發癥均明顯減少。
綜上所述，谷氨酰胺的作用和有效性已被很多的實驗和臨床研究所證明。由于受到輸注制劑的限制，目前固定配方的免疫營養多屬腸內營養，靜脈輸注的免疫營養多限于單種營養素的添加。目前有關免疫營養的研究多集中于外科及重癥監護病人，作為一個新的臨床治療，仍有很多未明確的問題，其中既有作用機制的問題，也有許多臨床實際問題。隨著更廣泛、更深入的研究，在不遠的將來，免疫營養可能成為一個新的治療技術，在各種危重病人的救治中發揮積極的作用。
