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谷氨酰胺臨床研究進展

劉    剛，周建平，董    明

中國實用外科雜志,2018,38(9):1081-1083,1085

        谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人體細胞內外豐富的游離氨基酸，在蛋白質和能量代謝中起著核心作用，在臨床應用上已有較長的歷史。Gln主要合成于肌肉和肝臟，在腸道及腎臟中被利用［1］。它是一種非必需氨基酸，在正常生理情況下，谷氨酸和氨基可以在谷氨酰胺合成酶的作用下自行合成Gln；然而在創傷、燒傷等高代謝狀態，自身合成的Gln不足以提供足夠的儲備以維持血中的濃度，所以它又是一種條件性必需氨基酸。外源性補充足量的Gln，可有效改善病人的營養狀態，減少病死率并提高治愈率，尤其針對重癥、燒傷、急性胰腺炎等高代謝疾病，Gln能明顯改善預后，這主要反映在生化指標、免疫指標以及并發癥等方面。近些年來，Gln也被納入到腫瘤學的研究中［2］。本文就Gln在臨床研究的歷史和在主要疾病中的應用進行綜述。

        早在20世紀30年代，Krebs就已證實Gln可在腎臟中合成。20世紀40年代，諸多學者從動物組織和細菌的酶制劑中廣泛研究了Gln的合成，結果表明，Gln可以直接從谷氨酸和氨形成，合成的能量以三磷酸腺苷（ATP）的形式提供。1957年，有研究通過營養消耗技術發現Gln是非必需氨基酸的一種。在其功能學研究方面，1955年，有研究發現Gln可作為硫酸軟骨素合成促進劑，硫酸軟骨素和透明質酸主要由肉芽組織中的成纖維細胞產生，是細胞基質的主要成分，足夠的基質有助于早期填補傷口，初步連接缺損。1972年，有學者對酸性、堿性以及空白對照處理過的大鼠腎皮質切片進行了研究，結果顯示酸性條件能夠增強Gln的轉運能力及谷氨酰胺轉氨酶活性。同年，另有學者針對狗腎皮質切片的研究也得到了相似的結果。1997年，有學者在大鼠持續腹膜炎模型中研究了富含Gln的腸內營養對細菌清除的影響，結果表明Gln可以增強腹膜和肝細菌清除率。1989年，研究發現腸外輸送足量的Gln對于維持黏膜的完整性、保持肌肉谷氨酰胺池以及改善壓力期間的整體氮含量至關重要。Gln能夠為正常細胞提供能量，那么同樣也可以為腫瘤細胞提供能量，抑制Gln攝取具有抑制腫瘤生長的作用，這也為腫瘤學研究開辟了一條新的路徑。

        20世紀80年代，Gln開始應用于臨床。而游離Gln的不穩定性導致了其單純輸注的效果較差。在德國霍恩海姆大學的一項研究中，應用N-羧酸酐方法進行Ala-Gln合成，最終產品的純度接近100％且高度可溶。隨后在健康人群中評估了Ala-Gln的體內利用，結果證實將Ala-Gln加入全胃腸外營養（TPN）輸注后，游離的Gln在肝臟和肌肉中顯著增加。至20世紀90年代，有研究指出，在標準TPN中加Gln可增強腸道完整性，有助于防止標準TPN對腸道免疫功能的不利影響。截至目前，含Gln的腸內外營養支持已廣泛應用于重癥、創傷、胃腸道功能紊亂等疾病的治療中。

2.1    Gln與危重病    大部分ICU病人患有嚴重感染、創傷、燒傷和敗血癥等高代謝疾病，在細胞因子和其他炎性介質的作用下，引起的急性應激會加快蛋白質分解代謝［3］，并超過機體蛋白質合成代謝，即便提供全面的營養支持也很難維持其氮平衡［4］。Gln的持續缺乏還會導致愈后不良，強化Gln的腸外營養（parenteral nutrition，PN）有助于改善重癥病人的臨床癥狀，增強病人的免疫功能［5-6］。王俊平等［7］選取ICU 重癥顱腦損傷病人50 例為試驗組，給予強化Gln的腸外營養治療；同期選取同癥病人50例為對照組，給予標準的腸外營養治療。兩周后發現，實驗組TFN、血清白蛋白（ALB）、體重改善情況明顯優于對照組（P＜0.05）；試驗組病人接受治療后CD4+、CD8+、IgG的水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組病人治療前后CD4+、CD8+、IgG比較差異無統計學意義（P＞0.05）。重癥病人的免疫細胞是Gln的主要消費者，免疫細胞從肌肉蛋白降解中獲得對Gln的需求，而體外補充的Gln可以刺激淋巴細胞增殖和細胞因子產生［8］。之前也有研究表明外源性補充Gln可以有效提高自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活性。因為NK是體內最重要的免疫細胞，在抗腫瘤和抗病毒免疫中起著關鍵作用［9］。但是有關于補充Gln的隨機對照臨床試驗顯示，Gln并未改善危重病人的臨床結

局［10］。美國重癥醫學會（SCCM）和美國腸外腸內營養學會（ASPEN）發布的重癥病人營養指南［11］建議，重癥病人的腸內腸外營養無須常規添加Gln。最近有日本學者對ICU病人的臨床資料及血漿Gln水平的一項回顧性分析指出，血漿Gln＜400 nmol/mL組病人的病死率（39％，28/71）或Gln≥700 nmol/mL組病人的病死率（50％，15/30）均高于400 nmol/mL≤Gln＜700 nmol/mL組病人的病死率（ 21％，24/113）［12］。由此看來，血漿低Gln水平和高Gln水平都是重癥病人死亡的危險因素，及時檢測Gln濃度對調整治療方案，控制合理的Gln水平尤為重要。選擇從補充Gln中受益的危重病人是目前需要進一步解決的關鍵問題。

2.2    Gln與急性胰腺炎    急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是以胰腺組織的局部炎性反應為主要特征、伴或不伴有其他器官功能改變的疾病［13］，也是臨床常見的急腹癥之一。在過去幾十年間，AP治療進展順利，但病死率仍然在10％~15％。傳統上，禁食水已被用于減少胰腺外分泌，然而這種方法可能加劇病人的營養不良狀態，并導致進一步的分解代謝發生負氮平衡，一旦出現上述情況即需要外加營養支持來增加蛋白質合成，降低病人病死率［14］。有研究表明，補充Gln的TPN較標準TPN更能降低急性重癥胰腺炎病人的病死率，縮短住院時間，改善病人的營養狀況，但并發癥的發生率差異無統計學意義［15］。ESPEN腸外營養指南提出，對于需要應用腸外營養的AP病人建議使用谷氨酰胺（0.30g/kg，Ala-Gln雙肽）［16］。Yong等［17］的一篇Meta分析顯示富含Gln的營養支持對于急性重癥胰腺炎傳統治療方式具有更好的療效，而且腸外補充Gln較腸內補充Gln更能提高血漿白蛋白水平，降低血漿C-反應蛋白水平和感染發生率。

2.3    Gln與胃腸道炎性疾病    胃腸道炎性疾病在內科治療無效時，往往需要手術治療。術后常規禁食水及靜脈補液會導致蛋白質分解加快，除了手術打擊，炎性腸病自身會使腸黏膜組織缺血缺氧以致腸黏膜萎縮和腸通透性增加，Gln最重要的兩個功能是保護胃腸黏膜功能和維持腸道黏膜的完整性［18］。近兩年，臨床對胃腸道潰瘍、結腸炎、腸梗阻等病人進行了大量隨機對照研究［19-21］，在改善營養狀況及愈后等方面，口服谷氨酰胺腸溶膠囊或靜脈滴注Gln組優于未添加Gln組，而且安全性較高。

        Gln作為腸細胞、淋巴細胞和肉芽組織的主要“燃料”，在促進病人康復的過程中起到了重要作用［22］。腸上皮細胞能夠吸收營養和分泌免疫球蛋白，其中的杯狀細胞還能分泌黏液，潤滑食物通過腸道并保護腸壁免受消化酶的影響［23］。腸上皮細胞的完整性還有助于腸相關淋巴組織（GALT）發揮腸免疫功能，因為GALT較身體其他組織含有更多的免疫細胞，這一重要功能的發揮能夠防止腸黏膜菌群易位。Gln可通過腸上皮細胞被吸收，最近的一項研究發現，Gln通過激活mTOR信號通路而增強腸道腸上皮細胞生長［24］。Domeneghini等［25］進行的一項動物實驗研究還表明，口服Gln可增加腸絨毛高度和隱窩深度，減少氧化應激，降低腸上皮細胞的凋亡率。Wasa等［26］的研究還表明Gln能增強人腸上皮細胞缺血-再灌注期間的氨基酸轉運，進而使細胞內谷胱甘肽和DNA合成增加。Yue等［27］對16項隨機對照實驗（773例病人）進行了Meta分析，比較Gln強化的PN和標準PN對接受腹部手術病人愈后的影響，結果顯示圍手術期Gln強化的PN較標準PN更能縮短住院時間，降低術后感染發生率。除此之外，圍手術期應用Gln雙肽強化的PN能維持機體血漿及紅細胞內谷胱甘肽水平，而且對肝功能有一定保護作用［28］。

2.4    Gln與腫瘤    在惡性腫瘤的治療過程中，放療和化療是較為有效的治療方式，但會給病人帶來不同程度的副反應。Gln在某些腫瘤放化療過程中扮演著預防和削弱副反應的角色。早在1998年，Yoshida等［29］就已通過臨床試驗證明口服Gln可有效預防放療期間食管癌病人的淋巴細胞減低并減輕其腸道通透性。隨后，Cerchietti等［30］在一項隨機雙盲對照試驗中，將29例需要接受放化療（每天放療70 Gy加順鉑/5氟尿嘧啶）的頭頸癌病人隨機雙盲分配為實驗組［0.4 g/（kg·d）靜脈滴注Ala-Gln］和對照組（靜脈滴注同等體積的鹽水）。結果顯示，實驗組病人經歷較少的疼痛（P=0.008），且兩組病人黏膜炎的發生率差異有統計學意義，安慰劑組較高（P＜0.05）。近10年間，Gln在胃癌、結直腸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等疾病術后放化療的應用一直有報道［31-33］，Gln的效果并不確切。而最新的ESPEN指南［34］不推薦采用Gln來預防放療相關性腹瀉、胃炎及食管炎等副反應的發生，同時也不推薦在細胞毒性藥物或靶向藥物治療期間補充Gln，這也考慮到Gln在腫瘤細胞中存在著不同于正常細胞的異常代謝。

        腫瘤的生長與Gln的代謝密不可分，對腫瘤病人補充的營養中是否添加Gln還須審慎。Gln是DNA和脂肪酸合成的主要基質，是腫瘤細胞生長的燃料，有研究顯示腫瘤細胞中蛋白合成＞50%的非必須氨基酸來自Gln［35］。除此之外Gln還通過谷氨酰胺酶（GLS）轉化為谷氨酸，繼而谷氨酸又轉化為α-酮戊二酸進入TCA循環為腫瘤細胞提供能量支持，而癌細胞中脂肪酸合成也高度依賴于Gln代

謝［36］。GLS分為腎型谷氨酰胺酶（GLS1）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2），其中GLS1在許多癌癥中過表達。Huang等［37］發現GLS1的抑制劑能夠抑制結腸癌細胞的生長并誘導其凋亡。在由KRAS、MYC癌基因驅動的癌癥中，腫瘤細胞高度依賴于Gln代謝［38-39］，所以針對谷氨酰胺代謝的靶向治療可能有效。相反，其他的致癌基因導致的腫瘤細胞可能對谷氨酰胺是非必需的［40］，其代謝的復雜性意味著開發“一刀切”的藥物針對所有腫瘤并不可行，還需進一步明確Gln在單一腫瘤中的特定作用，為開發有效的靶向藥物提供依據。

        Gln是一種條件性必需氨基酸，是腸道細胞和免疫細胞的主要能量來源。對于危重病人Gln的補充應該控制在一個理想的濃度，這樣才能有效的提高治愈率和減少病死率；Gln對治療急性胰腺炎等高代謝疾病是有效的；在胃腸道炎性疾病的治療中，外源性補充足量的Gln可以逆轉腸黏膜萎縮，增強腸道免疫功能，防止腸道菌群易位，對于病情的恢復亦有一定的促進作用。除此之外，Gln還可能減輕放化療帶來的副反應，但權威指南并不推薦對惡性腫瘤病人常規使用Gln。相反，對于患有谷氨酰胺依賴性惡性腫瘤的病人還是需要限制谷氨酰胺的攝入，以免為腫瘤細胞提供適宜生長的環境。惡性腫瘤的治療是否應該補充Gln目前飽受爭議，還需要大量的臨床對照研究進一步去驗證。

（參考文獻略）

（2018-05-06收稿    2018-06-11修回）