索拉非尼是肝細胞癌伴門靜脈侵犯者的一線治療藥物，然而，其對生存的改善尚不盡如人意。2019年5月9日，中山大學附屬腫瘤醫院石明教授領銜的一項Ⅲ期研究在線發表于JAMA Oncology，該研究以索拉非尼聯合奧沙利鉑+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸（FOLFOX）方案的肝動脈灌注化療（HAIC），顯示療效優于單用索拉非尼，而且安全性可接受。
中山大學腫瘤防治中心肝膽胰科主任醫師
國家杰出青年基金獲得者
”廣東特支計劃“杰出人才項目獲得者
中國抗癌協會肝癌專業委員會委員
廣東省抗癌協會肝癌專業委員會副主任委員
廣東省抗癌協會肝癌專業委員會青年委員會主任委員
《Journal of Hepatocellular Carcinoma》編委
《Chinese Journal of Cancer Research》編委
《實用癌癥雜志》編委
研究背景
據2015年的統計數據，肝癌在癌癥死亡例數中位列第四，其中約90%的死亡病例為肝細胞癌。伴門脈侵犯的肝細胞癌患者的預后極差，經最佳支持治療，中位總生存時間（OS）僅2.7~4.0個月。當前，索拉非尼是這類患者的標準治療，但這些患者即使接受索拉非尼治療，預后依然很差，中位OS僅5.5~7.2個月。在日本，對于伴門脈侵犯的肝細胞癌患者，順鉑為基礎的肝動脈灌注化療（HAIC）已廣泛用作索拉非尼的替代治療。HAIC是將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈，通過肝臟的首過效應最大程度地降低全身毒性反應，并產生比全身化療或索拉非尼更高的緩解率。
近期，有研究提示，索拉非尼聯合HAIC可能較單用索拉非尼更有益于晚期肝細胞癌患者，因為HAIC可以降低腫瘤負荷，而索拉非尼對腫瘤負荷低的患者效果更好。此外，臨床前研究顯示，化療與索拉非尼有協同抗腫瘤作用。有的臨床研究將索拉非尼和順鉑為基礎的HAIC聯合，證明了這種協同作用，而一項前瞻隨機對照的III期臨床研究卻得出了失敗的結果。
相比于順鉑，奧沙利鉑具有獨特的藥代動力學、生物化學、細胞毒性和免疫學特征，將其與HAIC聯合或許是更好的選擇。在石明教授等前期的Ⅱ期研究中，索拉非尼聯合FOLFOX方案的HAIC的療效和安全性已得到證實，伴門脈主干侵犯的肝細胞癌患者的12個月的OS率達到52.7%。因此，石明教授又開展了這項Ⅲ隨機研究，比較索拉非尼聯合FOLFOX方案的HAIC與單用索拉非尼的療效和安全性。
研究方法
該研究為開放標簽的隨機臨床試驗，在中國的5家醫院進行，包括中山大學附屬腫瘤醫院、廣東醫學院附屬開平醫院、中山大學附屬第一醫院、廣州市第十二人民醫院和南華大學附屬第一醫院。共篩選了818例患者，入組條件為：18歲或以上，病理確診為肝細胞癌，不能做根治性手術或局部消融治療，經2種影像學手段證實伴門脈侵犯，肝功能Child-Pugh A級，ECOG體力狀態評分0~2分，先前未接受過針對肝細胞癌的治療，至少有1個可測量病灶，器官功能良好。最終，有247例合格患者入組，按1∶1隨機分配至索拉非尼+HAIC組或索拉非尼單藥組。治療方案：對照組為索拉非尼400mg每日2次口服（索拉非尼組）；試驗組為索拉非尼（用法用量同對照組）+HAIC（SoraHAIC組），HAIC方案為：股動脈穿刺置管，第1天的0~2小時予奧沙利鉑85mg/m2、2~3小時予甲酰四氫葉酸400mg/m2、第3小時氟尿嘧啶400mg/m2推注，隨后氟尿嘧啶2400mg/m2持續輸注46小時，每3周一次。HAIC結束后拔管，下次HAIC時再次置管。主要終點是意向性治療人群的總生存（OS）。安全性評估在接受了至少1次研究治療的患者中進行。
研究結果
療效
247例患者中，男性223例，女性24例，中位年齡49歲。中位隨訪期為10個月。SoraHAIC的中位OS顯著長于索拉非尼組，分別為13.37個月和7.13個月（HR，0.35；P <0.001；圖1A）。3個月、6個月和9個月的OS率兩組分別為96% vs 87.7%、82.4% vs 59.0%、65.6% vs 24.6%。中位無進展生存（PFS）亦以SoraHAIC組更優（7.03個月 vs 2.6個月；P <0.001；圖1B）。中位肝內PFS分別為8.07個月和3.1個月，差異顯著（HR，0.28；P<0.001；圖1C）。SoraHAIC組的緩解率大幅度高于索拉非尼組（RECIST標準：40.8% vs 2.46%；P <0.001），SoraHAIC組有14例患者肝內病灶達到mRECIST標準的完全緩解。OS亞組分析顯示，所有亞組中均以索拉非尼+HAIC的臨床獲益更大（圖2）。
此外，索拉非尼組有35例患者后續接受了SoraHAIC組的治療，這35例患者的中位OS為9.47個月，而后續未接受索拉非尼聯合HAIC治療的患者OS為5.53個月。
圖1. SoraHAIC組和索拉非尼組的（A）OS、（B）PFS和（C）肝內PFS結果
圖2. OS森林圖
安全性
SoraHAIC組與索拉非尼組治療相關不良事件發生率總體相近，任一級別的不良事件發生率分別為95.16%和90.08%（P=0.15），3/4級不良事件發生率為53.23%和42.15%（P=0.10），嚴重不良事件發生率為32.26%和34.71%（P=0.69）。SoraHAIC組發生率高于索拉非尼組的3/4級不良事件包括中性粒細胞減少（9.68% vs 2.48%）、血小板減少（12.9% vs 4.96%）和嘔吐（6.45% vs 0.83%）。
研究結論
此項隨機Ⅲ期研究證明，與單用索拉非尼相比，索拉非尼聯合HAIC用于伴門脈侵犯的肝細胞癌患者，顯著延長OS達6.24個月，而且所有亞組分析的結果與總人群一致。索拉非尼聯合HAIC還顯著改善了PFS和總緩解率。而且，索拉非尼聯合HAIC的安全性良好，毒性可接受。
肝動脈灌注化療（HAIC）是一種經肝動脈介入治療，已經在日本和其他亞洲國家開展了超過30年。已經有大量的臨床實踐表明了 HIAC 的安全性和有效性。在日本的肝癌指南中，HAIC 是合并門靜脈癌栓的患者的標準治療方案之一。而在我國，應用 HAIC 治療肝癌仍有待進一步推廣。希望我們的研究能夠為醫生提供更充分的證據，從而更準確地評估 HAIC 可能對晚期肝癌患者帶來的收益。希望不同學科的醫生們加強溝通與合作，進一步優化肝癌的系統治療和局部治療的組合方式。
He MK, Li QJ, Zou RH, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2019.
