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抗生素:β-內(nèi)酰胺類
基礎(chǔ)概念
抑菌藥bacteriostatic drugs:僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物,如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。

殺菌藥bactericidal drugs:具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物,如青霉素、頭孢菌素類、氨基苷類等。

抗菌后效應(yīng)post antibiotic effect,PAE:細(xì)菌與抗生素短暫接觸,抗生素濃度下降,低于MIC(minimum inhibitory concentration)或消失后,細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。

首次接觸效應(yīng)first expose effect:抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng),再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸,并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng),需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后,才會(huì)再起作用。氨基苷類有明顯的首次接觸效應(yīng)。
機(jī)制及使用原則
作用機(jī)制
1.    抑制細(xì)胞壁合成:青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬(wàn)古霉素、桿菌肽。
2.    改變胞漿膜通透性:多肽類抗生素,如多粘菌素E,兩性霉素B。
3.    抑制蛋白質(zhì)的合成:氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素和林可霉素。
4.    影響核酸和葉酸代謝:喹諾酮類、利福平;磺胺類。
 
使用原則:
  • 抗菌藥物對(duì)病毒通常無(wú)治療作用,除非伴有細(xì)菌感染或繼發(fā)感染,一般不應(yīng)用抗菌藥物。

  • 原因未明的發(fā)熱患者,最重要的是明確發(fā)熱原因,除非伴有感染,一般不用抗菌藥物治療,否則會(huì)因掩蓋典型的臨床癥狀和難于檢出病原體而延誤正確的診斷和治療。

  • 除非皮膚感染必須局部應(yīng)用抗菌藥,應(yīng)盡量避免皮膚黏膜局部應(yīng)用,否則可引起細(xì)菌耐藥和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

  • 過小的劑量達(dá)不到治療的目的且易產(chǎn)生耐藥性,劑量過大,易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),療程果斷導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性感染。

β-內(nèi)酰胺類

包括:青霉素類、頭孢菌素類、非典型β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑。

青霉素類
窄譜:注射用青霉素G、口服青霉素V
耐酶:注射用甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林
廣譜:注射口服氨芐西林、口服阿莫西林
抗銅綠假單胞菌廣譜:注射用羧芐西林、哌拉西林、美洛西林

抗革蘭陰性桿菌:注射用美西林、口服匹美西林

頭孢菌素類
第一代:注射口服頭孢拉定;口服頭孢氨芐
第二代:注射用頭孢呋辛;口服頭孢克洛
第三代:注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟;口服頭孢克肟
第四代:注射用頭孢匹羅
其他:碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦類(舒巴坦、他唑巴坦)、克拉維酸(棒酸)
β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑:他巴星(哌拉西林/他唑巴坦)(小泰能)、泰能(Tienam)(注射用亞胺培南西司他丁鈉)、舒普深(頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉)、奧格門汀(阿莫西林/克拉維酸)。
青霉素類

機(jī)制:作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白PBPs,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解,同時(shí)借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。細(xì)菌種類不同,所含的PBPs種類不同。β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)已合成的細(xì)胞壁無(wú)影響,故對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。

耐藥機(jī)制:產(chǎn)生水解酶;陷阱機(jī)制(牽制機(jī)制);改變PBPs;改變菌膜通透性;增強(qiáng)藥物外排;缺乏自溶酶。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞沒有細(xì)胞壁,所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性很小。
 
  • 青霉素類除青霉素G為天然青霉素外,其余均為半合成青霉素。

  • 青霉素口服易被胃酸及消化酶破壞,不宜口服。

  • 青霉素G的鈉或鉀鹽水溶液為短效制劑,延長(zhǎng)作用時(shí)間可用難溶的混懸劑普魯卡因青霉素(雙效西林)和油劑芐星青霉素(長(zhǎng)效西林)。

  • 注意青霉素不良反應(yīng):不良反應(yīng)在各類藥物中居首位,發(fā)生率3~10%,可表現(xiàn)為皮膚過敏,血清病樣反應(yīng),多不嚴(yán)重,停藥后可消失,最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為過敏性休克。

  • 赫氏反應(yīng)(Herxheimer reaction),癥狀加劇現(xiàn)象。

 
青霉素G:敏感的G+球菌和桿菌;G-球菌及螺旋體首選。
大多數(shù)G+球菌,溶血性鏈球菌(蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎)、肺炎球菌(大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎)、草綠色鏈球菌(心內(nèi)膜炎)、敏感金黃色葡萄球菌(癤、癰)、表皮葡萄球菌;
G+桿菌,白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、乳酸桿菌;
G-球菌,腦膜炎奈瑟菌(流行性腦脊髓膜炎)、敏感淋病奈瑟菌(淋病);
少數(shù)G-桿菌,流感桿菌、百日咳鮑特菌;
螺旋體、放線菌,梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌。
對(duì)腸球菌不敏感,真菌、原蟲、立克次體、病毒無(wú)作用。
金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌極易產(chǎn)生耐藥性,所以不用。
青霉素G對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效,需加用 抗毒素血清。
 
重點(diǎn):青霉素不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高,且一旦發(fā)生過敏易危及生命,目前臨床中,也較少見到使用,見得最多的是用作頭孢菌素類皮試用藥:
注射用青霉素鈉80WU/80wu,皮試用:皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試()
 
氨芐西林(氨芐青霉素)、阿莫西林(羥氨芐青霉素):呼吸道、胃腸道、尿路、軟組織感染。
對(duì)G-有較強(qiáng)抗菌作用,如傷寒沙門菌(傷寒)、副傷寒沙門菌(副傷寒)、百日咳鮑特軍、大腸埃希菌、痢疾志賀菌,對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效,對(duì)球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G,但對(duì)糞鏈球菌作用優(yōu)于青霉素G。
阿莫西林對(duì)肺炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺旋桿菌殺菌作用強(qiáng)于氨芐西林。臨床常用阿莫西林與克拉維酸的復(fù)合制劑:奧格門汀。

對(duì)青霉素G有交叉過敏反應(yīng),可引起胃腸道反應(yīng)和二重感染,青霉素過敏禁用。

PS:二重感染(Superinfection)又稱重復(fù)感染,是指長(zhǎng)期使用廣譜抗生素,可使敏感菌群受到抑制,而一些不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)生長(zhǎng)繁殖,產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象。
 
注射用氨芐西林/舒巴坦/3g(2:1)
注射用阿莫西林/克拉維酸鉀/1.2g(5:1)
阿莫西林/克拉維酸鉀分散片/0.457g*8
阿莫西林膠囊/0.5g*24
 
哌拉西林、美洛西林mezlocillin:同氨芐西林(呼吸道、胃腸道、尿路、軟組織感染),G-作用強(qiáng),尤其對(duì)銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)有強(qiáng)大作用。
綠膿桿菌,G-桿菌,院內(nèi)感染的主要病原菌之一,是重癥監(jiān)護(hù)室感染的第二位最常見的病原菌,是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的常見原因。除醫(yī)院內(nèi)獲得感染外,HIV感染者很容易在社區(qū)獲得該菌的感染,而且一旦被銅綠假單胞菌感染,常可出現(xiàn)晚期HIV感染的體征。燒傷后感染了銅綠色假單胞菌可造成死亡。還可見于皮膚、皮下組織、骨、耳、眼、尿路、心臟瓣膜等感染部位,也可發(fā)生菌血癥、敗血癥。各種水、空氣、正常人的皮膚、呼吸道和腸道等都有本菌存在。屬于條件致病菌,本菌存在的重要條件是潮濕的環(huán)境。
 
哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(小泰能):適用于對(duì)哌拉西林耐藥,但對(duì)哌拉西林他唑巴坦敏感的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的中、重度感染。如,中度社區(qū)肺炎、中重度院內(nèi)肺炎;闌尾炎(伴發(fā)穿孔或膿腫)和腹膜炎;蜂窩織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染;產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎性疾病;敏感菌全身感染。
 
注射用哌拉西林/他唑巴坦/2.25g(8:1)
注射用美洛西林1g
注射用美洛西林2g
 
美洛西林:
皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試()
NS100ml+美洛西林1gx2 ivgtt q12h(1~3g/次,4次/d)
 
哌拉西林/他唑巴坦:
皮試 NS10ml+青霉素鈉80wiu 皮試()
NS100ml+哌拉西林/他唑巴坦4.5g  ivgtt q12h
 
美西林、替莫西林:G-桿菌作用強(qiáng),銅綠假單胞菌無(wú)效,對(duì)G+作用較弱;無(wú)藥。
 
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑:沒有或只有較弱抗菌活性,與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用可增效;對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)效果;細(xì)菌產(chǎn)酶情況變化,耐藥程度增加,應(yīng)注意觀察。
克拉維酸clavulanic acid(棒酸)
舒巴坦sulbactam,化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于克拉維酸,抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸
他唑巴坦tazobactam,舒巴坦衍生物,抑酶作用強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦。
頭孢菌素類

  • 活性基團(tuán)也是β-內(nèi)酰胺環(huán),與青霉素類相似,相比殺菌力較強(qiáng),對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及過敏反映少。

  • 頭孢菌素類為殺菌藥,抗菌原理同青霉素。

  • 能透過各組織,易透過胎盤,滑囊液、心包積液中均可獲得較高濃度。

  • 多數(shù)頭孢菌素的t1/2較短(0.5~2h),頭孢曲松可達(dá)8h。

  • 不良反應(yīng)主要是過敏,多為皮疹、蕁麻疹等,過敏性休克罕見,與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象。口服有胃腸道反應(yīng),靜脈給藥可引起靜脈炎。

  • 與其他有腎毒性藥物合用加重腎損害,如氨基糖苷類、強(qiáng)效利尿劑。

  • 與乙醇(酒精)可產(chǎn)生醉酒樣反應(yīng)(雙硫侖樣反應(yīng)),在治療期間或停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒。

  • 頭孢孟多、頭孢哌酮可引起低凝血酶原癥或血小板減少而導(dǎo)致嚴(yán)重出血。

  • 大劑量頭孢菌素類可引起頭痛、頭暈及可逆性中毒性精神病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。

 
第一代:G+作用較二、三代強(qiáng),對(duì)G-較弱。腎毒性。先鋒霉素I、(頭孢氨芐)IV、(頭孢唑啉)V、(頭孢拉定)VI、VIII、18都是頭孢。
第二代:對(duì)G+作用弱于一代,對(duì)G-作用明顯,對(duì)厭氧菌有一定作用,銅綠假單胞菌無(wú)效。腎毒性弱于一代。頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。
第三代:對(duì)G+作用不及一代、二代,對(duì)G-(腸桿菌類、銅綠假單胞菌、厭氧菌)作用較強(qiáng)。基本無(wú)腎毒性。偶見二重感染。頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢地嗪、頭孢唑肟、頭孢克肟頭孢泊肟酯。
第四代:G+、G-均高效。幾乎無(wú)腎毒性。偶見二重感染。頭孢吡肟。

注射用頭孢呋辛0.75g

注射用頭孢呋辛0.5g
注射用頭孢曲松/1g
注射用頭孢他啶1.5g
注射用頭孢哌酮/舒巴坦/1.5g(2:1)
注射用頭孢吡肟/0.5g
 
頭孢呋辛:0.75-1.5g/次,3次/d
皮試NS10ml+頭孢呋辛0.75g皮試()

NS100ml+頭孢呋辛0.75gx2 ivgtt  q12h

頭孢曲松鈉,0.5~1g/次,2~4次/d,ivgtt

頭孢他啶:
皮試NS10ml+頭孢他啶1.5g 皮試()

NS100ml+頭孢他啶1.5gx2 ivgtt q12h

頭孢哌酮/舒巴坦:
皮試 NS10mlx2+頭孢哌酮/舒巴坦1.5g 皮試()

NS100ml+頭孢哌酮/舒巴坦1.5gx2 ivgtt q12h

頭孢吡肟,1~2g/次,2次/d,ivgtt
 
PS雙硫侖樣反應(yīng):體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)。雙硫侖(disulfiram)是一種戒酒藥物,服用該藥后即使飲用少量的酒,身體也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不適,而達(dá)到戒酒的目的。用藥期間飲酒(或接觸酒精),表現(xiàn)為胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發(fā)生過敏性休克,血壓下降至60~70/30~40mmHg,并伴有意識(shí)喪失。容易誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭等。另外雙硫侖樣反應(yīng)嚴(yán)重程度與應(yīng)用藥物的劑量、飲酒量呈正比。飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重,用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。
甲硝唑(甲硝唑可抑制酒精的代謝,服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀)、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。
其他

碳青霉烯類:比阿培南、美羅培南、亞胺培南/西司他丁(泰能tienam)
廣譜、抗菌作用強(qiáng),用于G+和G-需氧菌和厭氧菌,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致的各種嚴(yán)重感染,及其他常用藥療效不佳者。

泰能可出現(xiàn)一過性肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高,劑量過大可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞反應(yīng),以及腎損害。

注射用亞胺培南/西司他丁/500mg
注射用比阿培南/0.3g
注射用美羅培南/0.5g
 
比阿培南:NS100ml+比阿培南 0.3g ivgtt q12h
美羅培南0.5~1g/次,3~4次/日,ivgtt
 
頭霉素類:頭孢西丁cefoxitin、頭孢美唑
對(duì)G+和G-均均有較強(qiáng)殺菌作用,與第二代頭孢菌素相同,對(duì)厭氧菌高效,對(duì)耐青霉素金黃色葡萄球菌以及對(duì)頭孢菌素耐藥菌有較強(qiáng)活性。
注射用頭孢美唑/0.5g
注射用頭孢西丁1g
注射用頭孢西丁0.5g
頭孢西丁鈉,1~2g/次,3~4次/d
 
氧頭孢烯類:拉氧頭孢
與第三代頭孢菌素相似的抗菌譜和抗菌作用,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。
注射用拉氧頭孢鈉/0.25g
 
單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:氨曲南aztrenam
G-強(qiáng)大作用,G+、厭氧菌作用弱,耐酶、低毒。
注射用氨曲南0.5g
注射用氨曲南1g
氨曲南,0.5~2g/次,2~4次/d,ivgtt
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