“吸煙有害健康”這是我們經(jīng)常在煙盒上看到的提示語(yǔ)，起源于聯(lián)合國(guó)《煙草控制框架公約》的有關(guān)規(guī)定。
吸煙幾乎會(huì)傷害我們身體的每一個(gè)器官，并增加患多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在你吸入第一口煙之后的10秒內(nèi)，煙草煙霧中的有毒化學(xué)物質(zhì)就會(huì)到達(dá)你的大腦、心臟和其他器官。其中，大約80%的肺癌都是由吸煙引起的。盡管吸煙的危害如此大，但鑒于事實(shí)上只有10%到20%的吸煙者會(huì)患上肺癌，這也使得一些吸煙者抱有僥幸心理。
為什么大多數(shù)的吸煙者并沒有患上肺癌呢？近日，紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員在一項(xiàng)新研究中對(duì)這一問題做出了解答。其中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)與疾病研究中心外方主任Jan Vijg教授等構(gòu)思了這項(xiàng)研究并設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)。
研究人員表示，盡管是否患肺癌受到性別、吸煙狀況和健康狀況等多方面的影響，但一些吸煙者沒有患上肺癌可能不僅僅是運(yùn)氣的問題。也就是說，有些吸煙者可能具有強(qiáng)大的內(nèi)在機(jī)制或抵抗力，能夠限制肺部細(xì)胞的突變，從而避免了肺癌的侵害。
相關(guān)研究成果以題為“Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking”的研究論文于4月11日發(fā)表在期刊《Nature genetics》上。
據(jù)現(xiàn)有研究推測(cè)，吸煙會(huì)通過誘發(fā)肺細(xì)胞DNA突變而導(dǎo)致肺癌。為了識(shí)別體細(xì)胞突變并準(zhǔn)確估測(cè)突變頻率，研究人員采用了單細(xì)胞全基因組測(cè)序 (WGS)技術(shù)。該研究使用的是研究成員Jan Beig教授在幾年前開發(fā)的一種改進(jìn)的單細(xì)胞全基因組測(cè)序方法(SCMDA)，可以準(zhǔn)確量化正常細(xì)胞中的突變。
基于SCMDA技術(shù)，研究小組對(duì)14名11至86歲的非吸煙者和19名44至81歲的吸煙者進(jìn)行了近端支氣管基底細(xì)胞(PBBCs)的單細(xì)胞全基因組測(cè)序，比較了他們的正常肺上皮細(xì)胞的突變狀態(tài)。其中，在19名吸煙者中有14人被診斷出患有肺癌，而非吸煙者中只有1名患有肺癌。
為了表征突變譜，研究人員首先從參與者的主葉支氣管獲取氣道上皮樣本，并進(jìn)行短期繁殖3-4周以選擇 PBBCs 的生長(zhǎng)，然后在-80℃下速凍。然后通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)評(píng)估參與者的未培養(yǎng)樣本的子集，以確保初始樣本中沒有明顯的惡性細(xì)胞。之后，從冷凍的PBBC顆粒中分離出細(xì)胞核，并確定每個(gè)參與者三到八個(gè)單個(gè)細(xì)胞核的突變頻率和光譜。
從人肺中分離、處理和分析PBBC的示意圖
接下來，研究者分析了與衰老或吸煙相關(guān)的體細(xì)胞突變特征的數(shù)據(jù)集。通過分析參與者PBBCs中的單堿基取代(SBS)特征，研究發(fā)現(xiàn)吸煙者中存在SBS4，而非吸煙者幾乎不存在SBS4（其中，SBS4是已被證明的吸煙者肺部腫瘤的主要特征）。這表明SBS4的突變數(shù)量在吸煙者中顯著更高，不過它與年齡無關(guān)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)SBS5的突變數(shù)量與是否吸煙顯著相關(guān)，并顯示出與實(shí)際年齡更強(qiáng)的相關(guān)性。
研究結(jié)果表明，人類肺中的細(xì)胞突變隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，并且在吸煙者的PBBC中水平更高。該研究首次通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了吸煙能夠通過增加體細(xì)胞突變的頻率來增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)。
歸因于SBS5的SNV的中位數(shù)與個(gè)人年齡的關(guān)系
為了將突變頻率建模為包年的函數(shù)，研究人員使用了帶有或不帶有異常值參與者的負(fù)二項(xiàng)式混合效應(yīng)模型。在沒有異常值的情況下，突變頻率線性增加至23 包年（一包年指的是在一年時(shí)間里每天吸一包煙），然后保持不變。當(dāng)包括異常值參與者時(shí)，突變頻率的非線性增加與沒有異常值的情況基本相同。研究數(shù)據(jù)表明，重度吸煙者（>60包年）PBBC中的突變頻率并不高于中度吸煙者（20.1-60包年）的突變頻率。
這意味著，吸煙者突變頻率的劑量依賴性在23包年左右趨于平穩(wěn)，重度吸煙者與中度吸煙者的突變頻率沒有顯著差異。這表明，某些個(gè)體的內(nèi)在因素可以通過減少突變來降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)，例如通過提高DNA修復(fù)準(zhǔn)確性或通過優(yōu)化對(duì)煙草煙霧的解毒能力來減少DNA損傷。
不同吸煙包年人群的SNV頻率
這項(xiàng)研究再次證明了吸煙會(huì)增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也首次解釋了大多數(shù)吸煙者沒有患肺癌的原因。這些研究發(fā)現(xiàn)有助于更早地識(shí)別出那些具有更高患病風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者，從而在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)肺癌風(fēng)險(xiǎn)方面邁出重要的一步。值得期待的是，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)測(cè)量DNA修復(fù)或解毒能力的方法，研究一種能夠評(píng)估肺癌風(fēng)險(xiǎn)的新方法。
聯(lián)系客服
