吸煙是一個對任何人都沒有益處的行為：一手煙和二手煙，會嚴重危害吸煙者和被動吸煙者的健康，除了增加呼吸道疾病和癡呆癥風險外，還會增加乳腺癌和肺癌風險。
肺癌，曾一度是全球癌癥發病率排行榜的“帶頭大哥”。但從2020年開始被乳腺癌所取代，已位居全球第二大癌癥。然而據最近的癌癥數據來看，肺癌仍是中國癌癥排行榜上的“最強殺手”。
眾所周知，肺癌與吸煙密切相關。香煙煙霧中的化學致癌物，如多環芳烴（PAH），會引起DNA損傷，從而導致致癌突變。
此前的流行病學研究估計，肺癌的風險與終生吸煙總量、持續時間、頻率和戒煙時間有關。據報道，70%的與吸煙有關的死亡率發生在高齡人群中，但仍有一大部分人未患過肺癌。
是因為他們幸運嗎？
2022年4月11日，發表在《Nature Genetics》上的一項新研究中，來自美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院領導研究團隊表明，一些吸煙者可能具有某種能限制突變的強大能力，從而保護其沒有罹患肺癌。研究人員表示，這一成果將是朝著預防和早期發現肺癌風險邁出的重要一步，同時可能減少目前對抗晚期癌癥所需的巨大努力，因為大部分醫療支出和痛苦都發生在肺癌晚期。
長期以來，人們一直認為吸煙會引發正常肺細胞的DNA突變，從而導致肺癌。
該研究共同通訊作者、愛因斯坦醫學院分子遺傳學教授、上海交通大學醫學院單細胞組學與疾病研究中心主任Jan Vijg說：“在我們這項研究之前，上述觀點無法沒得到證實，因為研究人員無法準確量化正常細胞中的突變。”
此前的單細胞全基因組測序技術可能會引入一些難以與真正突變區分開來的測序錯誤，這在分析帶有罕見和隨機突變的細胞時是一個嚴重缺陷。
5年前，Vijg博士開發了一種名為單細胞多重置換擴增（SCMDA）的新測序技術解決了這一問題。正如他在之前的研究中描述的那樣，SCMDA可以減少測序錯誤。
在這項新研究中，研究人員使用SCMDA技術從14名11至86歲從不吸煙者和19名44至81歲吸煙者（吸煙量為116包年，一包年等于一年內每天吸一包煙）中收集的支氣管鏡檢查的肺細胞，并生成了支氣管上皮細胞的單細胞全基因組體細胞突變譜。
研究人員表示，這些支氣管基底細胞（PBBC）可以存活數年，甚至數十年，因此會隨著年齡增長和吸煙積累突變。在所有的肺細胞類型中，肺上皮細胞是最容易癌變的。
隨后，他們通過突變譜定量分析出隨著年齡增長，終生暴露于煙草煙霧中引起單個肺上皮細胞的突變負荷，從而確定這兩個關鍵致癌因素各自影響。
我們都知道，癌癥風險會隨著年齡的增長呈指數增長，這可能是由于體細胞中突變的積累導致的。雖然突變通常是隨機的，但它們可以基于對其宿主細胞的選擇性優勢而被放大，這一過程在癌癥和其他疾病中都已被發現。因此，研究人員分析了已知肺癌和泛癌驅動基因的體細胞突變的數據集。
他們發現，隨著年齡增長，非吸煙者的肺細胞中會積累突變（單核苷酸變異和小的插入和刪除）；但吸煙者肺細胞中的突變水平明顯更高。
該研究再次證實吸煙會增加突變頻率并進而增加肺癌風險的假設。
研究人員認為，這可能也是為什么很少有不吸煙者患肺癌，而10%到20%的終生吸煙者會患肺癌的原因之一。
此外，該研究還發現，在肺細胞中檢測到的細胞突變數量隨著吸煙包年數的增加呈直線增加，從而使患肺癌的風險也在顯著增加。但有趣的是，當吸煙量達到23包年后，研究人員沒有觀察到突變率的進一步增加。
他們意外地發現，吸煙最多的人并不一定有最高的突變負荷。數據表明，盡管這些人吸煙量很大，但他們還能活這么長時間，是因為內在因素讓他們成功地抑制了進一步的突變積累來降低肺癌風險，例如：通過提高DNA修復的準確性或通過優化煙草煙霧的解毒來減少DNA損傷。
這一發現引出了一個新的研究方向。Vijg博士說：“我們現在希望開發一種可以測量個體DNA修復能力或解毒能力的新型檢測方法，這可能會為評估個體患肺癌的風險提供一種新途徑。”
需要強調的是，不是每個煙民都具有這種降低肺癌風險的能力，那些不夠幸運的人，早已經消失在人海。因此，為了自己和他人健康，請不要或者盡可能減少吸煙量。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w
