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大家好，今天我們跟大家分享的是“胃食管反流”這個(gè)話題。目前，我國(guó)胃食管反流的患病率為5.77%，屬于非常常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病。

接下來(lái)我們將從胃食管反流的定義，常見(jiàn)癥狀和檢查，發(fā)病機(jī)制，治療方法，以及功能醫(yī)學(xué)如何看待和干預(yù)胃食管反流病，這五個(gè)方面來(lái)了解胃食管反流病。

不適癥狀分為食管內(nèi)癥狀和食管外癥狀，食管癥狀主要是指典型反流癥狀（燒心、反流）和反流性胸痛綜合征。食管并發(fā)癥主要包括：反流性食管炎、反流性狹窄、Bareett食管和食管腺癌。食管反流除了會(huì)引起食管本身的問(wèn)題，還會(huì)引起食管外的癥狀，已經(jīng)證實(shí)與食管反流相關(guān)的癥狀主要有反流性咳嗽綜合征、反流性喉炎綜合征、反流性哮喘綜合征、反流性牙侵蝕癥。而咽炎、鼻竇炎、特發(fā)性肺纖維化和復(fù)發(fā)性中耳炎與胃食管反流相關(guān)。

剛剛我們提到反流性食管炎和Bareett食管，這兩種疾病都是內(nèi)鏡下見(jiàn)到了食管黏膜不同程度的病變，反流性食管炎內(nèi)鏡下可見(jiàn)食管遠(yuǎn)端黏膜破損；Bareett食管可見(jiàn)柱狀上皮的化生，與食管癌相關(guān)；非糜爛性反流病，目前又叫內(nèi)鏡陰性反流病，約占GERD的70%。

目前對(duì)于三種疾病的認(rèn)識(shí)依然存在分歧，有些專(zhuān)家認(rèn)為非糜爛性反流可發(fā)展為反流性食管炎，再發(fā)展為BE，最后發(fā)展為食管腺癌。還有學(xué)者認(rèn)為以上三者各自存在獨(dú)特的病理機(jī)制及臨床表現(xiàn) , 相互之間相對(duì)獨(dú)立, 至今這個(gè)問(wèn)題在學(xué)術(shù)界仍然頗具爭(zhēng)論。

還有一個(gè)診斷的方法，同時(shí)也是治療方法，就是用藥物把胃酸控制住，看癥狀是不是緩解。如果胃酸抑制以后癥狀緩解，那說(shuō)明這些癥狀是因?yàn)槲杆岱戳髟斐傻摹Ｗ畛Ｓ靡种莆杆岬乃幨琴|(zhì)子泵抑制劑（PPI），所以這種診斷方法叫PPI試驗(yàn)，來(lái)最終確認(rèn)病人到底是不是胃食管反流病。

食管鋇劑造影診斷返流性食管炎敏感度差，可排除食管裂孔疝，食管癌等疾病。

食管測(cè)壓： LES靜息壓為10-30mmHg，LES<>

目前胃食管反流最主要的治療藥物是控制胃酸的藥物。為什么要控制胃酸呢？就是為了使反流上來(lái)的胃內(nèi)容物的酸性不要太強(qiáng)，減少它對(duì)食管的刺激來(lái)達(dá)到治療目的。黏膜保護(hù)劑能結(jié)合反流的胃酸，減少其對(duì)黏膜的損傷，并作為物理屏障粘附于黏膜表面。

胃食管反流是一種動(dòng)力障礙性疾病，常存在食管、胃的運(yùn)動(dòng)功能異常，促動(dòng)力藥可促進(jìn)胃的排空減少反流概率。

最有效的藥物治療應(yīng)該是抑制胃酸分泌的藥。抑制胃酸分泌的藥有兩類(lèi)：一類(lèi)是H2受體拮抗劑，一類(lèi)是質(zhì)子泵抑制劑。

• H2受體拮抗劑與組胺競(jìng)爭(zhēng)胃壁細(xì)胞上H2受體并與之結(jié)合，抑制組胺刺激壁細(xì)胞的泌酸作用，減少胃酸分泌，從而降低反流液對(duì)食管黏膜的損害作用，緩解癥狀及促進(jìn)損傷食管黏膜的愈合。

  
  

• 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的對(duì)抗作用，抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生較H2受體阻滯劑更強(qiáng)更持久的抑酸效應(yīng)。相對(duì)來(lái)說(shuō)質(zhì)子泵抑制劑抑酸效果更好、作用更強(qiáng)，有更多的臨床研究證明它比H2受體拮抗劑的療效更好，所以現(xiàn)在控制胃酸方面推薦使用的藥就是質(zhì)子泵抑制劑。

抑酸藥非常好的治療食管反流的藥物，胃食管反流是個(gè)慢性病，需要長(zhǎng)期服用抑酸藥，長(zhǎng)期把胃酸控制住，總體來(lái)說(shuō)，抑酸藥非常安全，從發(fā)明到現(xiàn)在幾十年的時(shí)間沒(méi)有看到非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但最近隨著我們對(duì)藥物副作用這個(gè)問(wèn)題的關(guān)注，也發(fā)現(xiàn)了病人如果長(zhǎng)期服用，有一部分人還是有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

1. 感染的風(fēng)險(xiǎn)：消化道是與外界相通的開(kāi)放系統(tǒng)，每天隨著我們的進(jìn)食消化道與大量病原物質(zhì)接觸。正常情況下胃內(nèi)pH為1~2，足以滅活大部分隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌，阻止它們進(jìn)入腸道。長(zhǎng)期使用PPI的人群，其胃內(nèi)pH可達(dá)到6~7，失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)感染的關(guān)注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個(gè)方面，有研究表明長(zhǎng)期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐萬(wàn)古霉素腸球菌定植、念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。

2. 對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響：抑酸藥降低氫離子濃度，升高胃內(nèi)pH值，造成胃內(nèi)環(huán)境的明顯改變。對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生影響。影響鈣吸收，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)：鈣以離子狀態(tài)被小腸吸收。正常情況下，含鈣食糜到達(dá)小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環(huán)境使其中的鈣游離出來(lái)，成為可以吸收的離子鈣。抑酸藥破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境，使鈣不能離子化而留存在食糜中，影響其吸收。鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放，繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而增加骨折的發(fā)生率。

與鈣相似，鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子后才能吸收。同時(shí)，在酸性環(huán)境中，三價(jià)鐵更容易還原為可吸收的二價(jià)鐵，并更多地與活性維生素C、糖類(lèi)、胺類(lèi)形成復(fù)合物，有利于其在十二指腸的吸收。

食物中的維生素B12是與蛋白質(zhì)相結(jié)合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離，游離出來(lái)后與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合，到達(dá)回腸末端被吸收，因此，抑酸治療會(huì)影響食物中維生素B12的吸收。

抑酸藥的使用一定要在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。

胃食管反流主要是因?yàn)槲概c食管連接處的賁門(mén)肌肉松弛。胃食管反流的非藥物治療主要思路是：通過(guò)改變賁門(mén)結(jié)構(gòu)減少反流。短期食管單純性狹窄可以用擴(kuò)張器治療，必要時(shí)可行支架置入治療。Barrett's食管中重度異型增生或出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀增生時(shí)可行內(nèi)鏡下激光、電凝治療。

凡長(zhǎng)期服藥無(wú)效者，不能耐受擴(kuò)張者或需反復(fù)擴(kuò)張者都可考慮行外科手術(shù)。

功能醫(yī)學(xué)思維認(rèn)為疾病與“兩個(gè)核心問(wèn)題”、“五個(gè)引起疾病的環(huán)境因素”、“七個(gè)生理失衡”有關(guān)。兩個(gè)核心問(wèn)題就是“好的缺乏，壞的過(guò)多”。食管的保護(hù)防御機(jī)制不足，破壞因素過(guò)多，引起了食管的失衡，最終導(dǎo)致了發(fā)病。

一、基因與GERD
谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶是一組由同一基因超家族編碼的 , 參與代謝外來(lái)化學(xué)物質(zhì) , 包括致癌 、致突變劑和抗腫瘤藥物等重要酶系 , 谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶超家族通過(guò)將嗜電化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移至還原型谷胱甘肽而參與解毒和致癌性物質(zhì)的代謝滅活 。

谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶I是谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶家族的主要成員 , 它在正常食管上皮中有較高表達(dá) 。研究認(rèn)為谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶PI基因 ( 104 密碼子 A腺嘌呤 一G鳥(niǎo)嘌呤 ) 多態(tài)可能是涉及反流性食管炎發(fā)生的遺傳易感因素。

理論上谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶可代謝滅活引起 DNA 損傷的化學(xué)物質(zhì),抑制突變發(fā)生，因此由于機(jī)體谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶P1 基因發(fā)生多態(tài)改變，導(dǎo)致谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的活性及嗜電代謝物的親和力均降低，從而使食管黏膜對(duì)酸或十二指腸液的代謝及清除能力下降; 而長(zhǎng)期胃十二指腸內(nèi)容物的反流及對(duì)食管黏膜局部產(chǎn)生的損傷，可以使食管上皮組織發(fā)生炎癥、化生、不典型增生甚至癌變。

研究發(fā)現(xiàn) A B A T （γ-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶）基因與胃食管反流病的發(fā)病有關(guān) , 并證實(shí)其可能通過(guò)作用于下食管括約肌LES影響 GEDR 的易感性 。

γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性遞質(zhì)，抑制β－腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素和去甲腎上腺素的興奮作用。 ＡＢＡＴ基因編碼的ＡＢＡＴ參與ＧＡＢＡ的分解代謝，如果分解ＧＡＢＡ的ＧＡＢＡＴ 減少或不足，會(huì)導(dǎo)致ＧＡＢＡ含量的升高，引起癥狀。

二、壓力與GERD
壓力因素會(huì)通過(guò)胃酸大反擊、氧化應(yīng)激、前列腺素、唾液分泌改變來(lái)影響疾病發(fā)生，接下來(lái)我們逐一進(jìn)行了解。

正常情況下我們的胃每天分泌大量胃酸來(lái)消化食物，與此同時(shí)胃粘膜也會(huì)分泌一些粘液和碳酸氫鹽來(lái)保護(hù)自己不被胃酸腐蝕，這種平衡讓我們的胃既能消化食物也能自我保護(hù)，但是，當(dāng)壓力來(lái)臨時(shí)，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致腹腔內(nèi)臟血管收縮，胃酸分泌減少，與之相對(duì)應(yīng)粘膜的自我保護(hù)也開(kāi)始放松，當(dāng)壓力解除，胃恢復(fù)血供，胃酸開(kāi)始分泌，此時(shí)粘膜就會(huì)收到攻擊，引起損傷。

與胃酸相似，自由基和抗氧化劑也一直保持著動(dòng)態(tài)平衡。自由基與多種類(lèi)型的胃粘膜損傷有關(guān)，自由基既參與組織細(xì)胞的損傷過(guò)程，也是細(xì)胞正常代謝的中間產(chǎn)物。

有氧化反應(yīng)就必然會(huì)帶來(lái)自由基的產(chǎn)生，胃腸道一直進(jìn)行著激烈的能量代謝，當(dāng)壓力來(lái)臨血管收縮，此時(shí)產(chǎn)生的自由基也較少，抗氧化劑也隨之減少，但是，當(dāng)壓力解除血供恢復(fù)后，大量自由基產(chǎn)生，抗氧化劑確來(lái)不及去中和自由基帶來(lái)的黏膜損傷。

粘膜被損傷，身體會(huì)分泌前列腺素來(lái)進(jìn)行組織修復(fù)，前列腺素PGs是由環(huán)氧酶催化花生四烯酸（AA）生成，胃組織中主要含PGE和PGF，又以PGE2為主，已經(jīng)證明PGE2具有抑制胃酸分泌的作用,更重要的是PGE2可通過(guò)促進(jìn)粘液分泌和增加粘膜血流發(fā)揮粘膜保護(hù)作用，所以其含量的高低在一定程度上反映了粘膜的抗損傷能力。但是壓力會(huì)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素從而抑制前列腺素的合成，使損傷不能及時(shí)被修復(fù)。

同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還會(huì)抑制唾液的分泌，這也是為什么很多人上臺(tái)演講會(huì)緊張的口渴的原因。唾液的分泌是食管防御機(jī)制的重要組成成分。唾液下咽對(duì)食管有廓清作用, 可以中和及稀釋進(jìn)入食管中的反流物, 唾液中還含有促進(jìn)食管表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的表皮生長(zhǎng)因子。

研究發(fā)現(xiàn)胃食管反流病患者的唾液 PH分泌量及表皮生長(zhǎng)因子含量均明顯低于正常人, 提示唾液腺功能不良。唾液分泌減少與食管反流密切相關(guān)。

三、微生物組與GERD
酸性胃內(nèi)容物、十二指腸反流膽汁及口腔吞噬并定植于食管的細(xì)菌可破壞食管黏膜障屏障，導(dǎo)致食管黏膜炎癥表現(xiàn)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)食管炎和 Barrett 食管與食管末端微生物組變化有關(guān)。

微生物組概念是把人看作與共生微生物構(gòu)成的超級(jí)生物。宿主與微生物的關(guān)系可以共存 、共生或致病。 胃腸道中共存的細(xì)菌對(duì)宿主有利，它們幫助消化，輔助合成維生素，促進(jìn)腸道免疫，防止病原體的入侵 。這個(gè)復(fù)雜的微生物群影響著占體內(nèi)10%的代謝物 。作為回報(bào)，宿主給這部分益生菌提供適宜的生存環(huán)境 。

為維持這種共生關(guān)系，需要免疫系統(tǒng)的平衡，對(duì)食物抗原耐受性反應(yīng)及炎癥反應(yīng)來(lái)抵御病原體對(duì)共生微生物潛在的破壞 。這種微妙的平衡是由微生物組間相互作用、胃腸道屏障、黏膜免疫系統(tǒng)所共同維持 ,這是一個(gè)正常胃腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的先決條件 。該系統(tǒng)的失衡會(huì)導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致食管炎癥的發(fā)生。

LPS 誘導(dǎo)生成炎性細(xì)胞因子 ：LPS 是革蘭陰性細(xì)菌主要的外膜結(jié)構(gòu)，可以通過(guò)激活 Toll 樣受體 4( TLR4) 和 NF - κB 的途徑上調(diào)促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)。

食管下括約肌松弛，其是抗反流的門(mén)戶，LPS 表達(dá)升高，食管下括約肌壓力則隨之降低。 胃內(nèi)容物的排空可降低胃壓力并減 少了反流機(jī)會(huì)。 LPS 延遲胃排空增加了反流的概率。

四、后天環(huán)境與GERD
研究發(fā)現(xiàn)煙齡與反流癥狀相關(guān) , 每日吸煙、煙齡超過(guò) 20年的吸煙者與煙齡不足1年的相比 , 反流風(fēng)險(xiǎn)增加70% , 且吸煙的總量與反流癥狀呈劑量依賴關(guān)系。 吸煙不光對(duì)胃食管反流有影響，其實(shí)對(duì)很多慢性病都有危害，所以還是要保持好的生活習(xí)慣。
乙醇可以通過(guò)刺激胃泌素分泌，增加酸分泌，增加TLESR，損害食管動(dòng)力和胃排空等途徑引發(fā)GERD。后面我會(huì)跟大家分享一些關(guān)于乙醇代謝基因的信息。

肥胖可能通過(guò)多方面因素引起癥狀, 包括增加胃食管壓力梯度、增加食管裂孔病的發(fā)生、增加腹內(nèi)壓、增加膽汁和胰酶排泌等因素。所以保持適當(dāng)?shù)捏w重也很關(guān)鍵。

OSAHS（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）患者合并GERD患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群GERD患病率，這兩種疾病相互影響，相互加重，互為因果。OSAHS 患者呼吸暫停可使患者胸內(nèi)壓比正常人明顯降低，胸內(nèi)壓低導(dǎo)致食管內(nèi)壓低，在食管-胃壓力差的作用下將胃內(nèi)容物吮吸至食管內(nèi)，導(dǎo)致 GERD 的發(fā)生。
OSAHS 通過(guò)膈肌和 GERD 聯(lián)系在一起，膈肌通過(guò)膈食管韌帶影響食管下端括約肌，進(jìn)而影響 GERD 的發(fā)病。反復(fù)的睡眠呼吸暫停過(guò)程中 ，膈 肌工作量增大，可引起賁門(mén)功能不全，引起胃內(nèi)容物反流的產(chǎn)生。睡眠過(guò)程中食管上段括約肌壓力明顯下降，這可能減弱了抗胃食管反流的屏障，有利于GERD的發(fā)生，OSAHS 患者夜間覺(jué)醒增多及睡眠效率低下，可能會(huì)導(dǎo)致食管下端括約肌松弛，從而引起 GERD 的發(fā)生。GERD 也會(huì)加重或引起OSAHS。反流至食管的胃內(nèi)容物經(jīng)迷走神經(jīng)反射可以引起上呼吸道痙攣，加重上氣道阻塞。胃食管反流可引起反流性咽喉炎，從而引起上呼吸道狹窄加重OSAHS患者癥狀，特別是咽喉部炎癥、水腫等病理改變。

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