2月19日，Immutep公司宣布，其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）與PD1單抗聯(lián)用，在2期試驗中取得積極的研究結(jié)果。
·一線治療晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者，ORR（客觀緩解率）達到47%。
·二線治療頭頸鱗癌患者，ORR達到33%。
·無論患者的PDL1表達如何，該方案都可見效。
LAG-3：腫瘤的另一個“免疫剎車”
LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細胞的活性。同時，LAG3也可增強調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。于是，LAG-3調(diào)節(jié)劑被研發(fā)，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，屬于LAG-3調(diào)節(jié)劑的一種。
在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3，這與癌細胞侵略性的臨床特征相關聯(lián)。而阻斷LAG-3則可以逆轉(zhuǎn)以上的抑制作用，恢復CD8+T細胞增殖和活性，并減少調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量；而且還提高了T細胞免疫應答的敏感度。同時再阻斷PD-1，免疫反應會協(xié)同性增強，抑制腫瘤。
TACTI-002研究：IMP321聯(lián)合PD1治療肺癌及頭頸鱗癌療效出色
這項名為TACTI-002研究為單臂II期試驗，分為三個部分：
A部分：一線治療晚期NSCLC患者；
B部分：二線治療既往PD1耐藥的NSCLC患者；
C部分：二線治療晚期頭頸鱗癌患者（既往未接受過免疫治療）。
所有入組的患者都接受IMP321（首8個周期為30mg，2周一次；之后為3周一次）聯(lián)合PD1單抗K藥（200mg，3周一次）治療。官網(wǎng)公布了A和C的結(jié)果
A部分：一線治療NSCLC
結(jié)果顯示，在17例NSCLC患者中，該方案一線治療的總體ORR為47%，治療有效的患者至數(shù)據(jù)截取時都未出現(xiàn)進展。59%的患者仍在接受該方案治療，中位PFS（無進展生存期）未達到。我們知道，K藥單藥一線治療PDL1無選擇的NSCLC患者ORR大約為20%，在聯(lián)合了IMP321后，療效得到提高。
根據(jù)PDL1表達進行亞組分析，無論PDL1表達如何都可以看到獲益，8例有效的患者中有5例PDL1表達＜50%。ORR在PDL1高表達（≥50%）患者中達到了75%。
C部分：二線治療頭頸鱗癌
在18例頭頸鱗癌患者中，IMP321+K藥的ORR達到33%。未出現(xiàn)新的安全性事件。
除了TACTI-002研究，IMP321在其他癌種也有數(shù)據(jù)報道。
①聯(lián)合紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療
該I期試驗共納入15例激素受體陽性的晚期乳腺癌患者（67%接受過激素治療），分別在第1、8、15天接受紫杉醇，第2、16天聯(lián)合Eftilagimod alpha皮下注射6 mg（6例患者）和30 mg（9例患者），持續(xù)6周期；無疾病進展的患者將每一個月接受一次 Eftilagimod alpha單藥，最多12次。
結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥不僅增加了體循環(huán)的單核細胞、樹突狀細胞和CD8 T細胞數(shù)量，還提高其免疫活性和時間。ORR為47%，DCR為87%。
②聯(lián)合K藥治療PD1耐藥的黑色素瘤患者
該I期試驗納入了經(jīng)三個周期K藥治療后未完全緩解或病情發(fā)展的患者，用2 mg/kg K藥 聯(lián)合1 mg、6 mg或30 mg IMP321每兩個星期一次，持續(xù)6個月。結(jié)果顯示，入組的18例患者中，沒有因為副反應退出治療的患者。ORR為50%，包括1例既往K藥治療后進展的患者達到完全緩解。
全球LAG-3調(diào)節(jié)劑發(fā)力，免疫治療新靶點崛起
除了IMP321，全球還有多個LAG-3調(diào)節(jié)劑正在研發(fā)。
1. Relatlimab （BMS-986016）
由BMS研發(fā)，是一個LAG-3單抗。在一項I/IIa期臨床試驗中，共納入了經(jīng)PD1/PDL1單抗治療后進展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab+PD1單抗O藥（納武利尤單抗）。其中46%患者的既往治療線數(shù)≥3。61例可評估患者中，ORR是11.5%，包括1例完全緩解（CR）及6例部分緩解（PR）。分層分析，LAG3表達≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距顯著。
2. Prima BioMed另一LAG-3單抗——LAG525
LAG525聯(lián)合PD1(Spartalizumab)治療惡性腫瘤的一項試驗納入121例患者采用聯(lián)合用藥的方案治療，患者中有 11例部分緩解、1位完全緩解，其中包括2/8例間皮瘤和2/5例三陰性乳腺癌患者。
LAG-3，免疫又一靶點的發(fā)現(xiàn)與崛起為腫瘤患者新添了希望，特別是對于PD1療效不好或耐藥的患者更是急需諸如此類的新藥介入。我們一起期待它的后續(xù)發(fā)展吧。
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