來源：本站原創 2021-05-24 00:23
2021年05月23日訊 /
生物谷BIOON/ --再生元（Regeneron）近日首次公布了LAG-3抑制劑fianlimab聯合PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）治療晚期黑色素瘤的臨床數據。結果顯示，在先前沒有接受過抗PD-(L)1療法（初治）的晚期
黑色素瘤患者中，fianlimab+cemiplimab雙重免疫療法展現出了強勁療效：客觀緩解率（ORR）達到了64%。
fianlimab和cemiplimab是2種高親和力、全人、鉸鏈穩定的IgG4單克隆抗體。在1期劑量遞增研究中，fianlimab聯合cemiplimab在晚期惡性
腫瘤患者中顯示出可接受的安全性和一些臨床活性。
此次公布的數據，來自一項開放標簽、劑量遞增、隊列擴展、首個人體1期研究（NCT03005782）。該研究正在評估fianlimab作為單藥療法、fianlimab+cemiplimab聯合療法治療晚期
黑色素瘤的安全性、耐受性、療效和藥代動力學。研究中，先前沒有接受過抗PD-(L)1療法（naive，初治）患者，以及在3個月篩查期內接受過抗PD-(L)1療法（experienced，經治）患者，接受每3周一次靜脈輸注fianlimab 1600mg與cemiplimab 350mg治療。
腫瘤評估在前24周每6周進行一次，之后每9周進行一次。
黑色素瘤（圖片來源：melanoma.org.au）
截至2021年1月4日數據截止日期，共有48例接受了fianlimab+cemiplimab治療，其中33例為抗PD-(L)1療法初治患者，15例為抗PD-(L)1療法經治患者。
研究者評估的結果顯示，fianlimab+cemiplimab雙重免疫療法在先前沒有接受過抗PD-(L)1療法（初治）的患者群體中觀察到最大療效：33例患者中有21例經歷緩解，即客觀緩解率（ORR）為64%，其中3例經歷完全緩解（CR）、18例部分緩解（PR），中位無進展生存期（PFS）和中位緩解持續時間（DOR）均未達到。
而在先前接受過抗PD-(L)1療法（經治）患者群體中，fianlimab+cemiplimab方案的療效有限，ORR為13.3%，15例患者中有1例經歷CR、1例經歷PR。
該研究中，fianlimab+cemiplimab聯合療法的安全概況（包括免疫相關不良事件）與抗PD-1單藥療法相似，只有一個例外。腎上腺功能不全的發生率為8.3%（4/48），與抗PD-1+抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）聯合治療的發生率相似，但高于抗PD-1單藥治療的發生率。在接受fianlimab與cemiplimabLibtayo聯合治療的48例患者中，最常見的不良事件（AE）是疲勞（n=15；31%）和皮疹（n=11；23%)。35%（n=17）的患者出現3級或更高級別的不良事件，23%（n=11）的事件被歸類為嚴重不良事件。8%（n=4）的患者因不良事件而中斷治療。
目前，預后臨床標志物和
腫瘤生物標志物，如LAG-3、PD-L1和主要組織相容性復合物II（MHC-II）的表達正在評估中。患者入組也正在繼續進行中。
T細胞上的激活型受體【左】和抑制性受體【右】
（圖片來源于文獻： DOI:10.3389/fonc.2018.00310）
fianlimab靶向結合一種抑制性受體——淋巴細胞活化基因-3蛋白（LAG-3），具有潛在的免疫檢查點抑制和抗
腫瘤活性。LAG-3是T細胞的一個抑制性免疫檢查點。與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3能夠負向調控T細胞的增殖、激活和穩態。阻斷LAG-3信號通路能夠恢復效應T細胞的功能。
進入體內后，fianlimab與腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）表達的LAG-3結合，并阻斷LAG-3與表達主要組織相容性復合體II類分子（MHC-II）的腫瘤細胞的結合。這可能激活抗原特異性T淋巴細胞，并增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的腫瘤細胞溶解，從而導致腫瘤生長減緩。LAG-3是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成員，在多種免疫細胞上表達；其在TIL上的表達與
腫瘤介導的免疫抑制以及細胞增殖和T細胞活化的負調控有關。
目前，已有多款靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4的免疫檢查點抑制劑上市，這些藥物已改變了腫瘤的治療方法。然而，仍然有許多患者無法從中受益，需要開發新的免疫檢查點抑制劑、或利用互補通路開發新型免疫組合療法來提高抗
腫瘤活性。
LAG-3是繼PD-1/L1、CTLA-4之后另一個非常有前景的免疫治療靶點，有多家藥企已在該靶點布局，包括百時美施貴寶、
諾華、勃林格殷格翰、賽諾菲、再生元、
葛蘭素史克、羅氏等。除了作為單藥療法之外，LAG-3抑制劑與其他免疫檢查點抑制劑（如PD-(L)1抑制劑）聯合用藥，可能產生協同抗
腫瘤活性。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Clinical activity of fianlimab (REGN3767), a human anti-LAG-3 monoclonal antibody, combined with cemiplimab (anti-PD-1) in patients (pts) with advanced melanoma.
