中藥配方顆粒：傳統與現代的有機結合 □劉燕玲
傳統飲片制成中藥配方顆粒后藥效是否相同？如何確保中藥配方顆粒的質量穩定可控？飲片變為顆粒后失去了原有飲片形態，讓監管部門如何監管？數不清的問題都需要創業者們一一給予回答。
中藥配方顆粒是在中醫藥理論指導下，以優質、
道地藥材經規范炮制加工而成的中藥飲片為原料，采用先進工藝，經過科學提取、低溫濃縮、噴霧干燥等工藝精制而成的單味中藥顆粒。從這項工作的研發伊始，創業者即強調“傳統融入現代”理念，以中醫藥理論為指導，在融入現代制藥技術的同時，最大限度地保留傳統中藥飲片和湯劑的功能特性。面對五六百種成分復雜的常用中藥飲片，他們針對每個品種的不同特性，進行了極其艱難的技術探索：在國內首次運用動態提取、固液分離、低溫濃縮、噴霧干燥等多種先進設備技術；反復探索，建立了600多個品種的制備工藝和質量標準以及100多個品種的專屬性鑒別方法；完成了小試、中試研究，從原料到成品，形成了一整套制備工藝、技術體系和標準平臺；開展了重金屬等安全
性研究，并正在實現數字化和在線控制自動化；獲得了國家“單味中藥飲片速溶顆粒的制作工藝”等發明
專利4項，實現了規模化生產。
首先，對中藥配方顆粒的提取工藝進行了優選，制定了600多味中藥配方顆粒的生產工藝規程。組織國內
中藥學、制劑學、藥物化學和臨床等多學科技術專家合作攻關，強調配方顆粒是中藥飲片的“多成分轉移”而非單一成分的純化；根據傳統湯劑的制備特點和每味
中藥材的組織結構特點及所含化學成分性質，確定每味藥的加水量、升溫煮沸時間、煎煮次數；攻克了含皂苷類成分和動物蛋白類品種濃縮的技術難點；優化了進出
風溫度、藥液相對密度及輔料品種、用量，解決了含多糖類品種等在噴霧干燥過程中易出現的粘壁、焦化等技術難點，首次在國內成功實現了多種類中藥品種的噴霧干燥；同時，根據不同物料，在基本不加和少加輔料的前提下，一次性地完成了成型、粉碎和整粒工序；對
薄荷、
藿香、
青蒿等氣味芳香、含
揮發油類的品種，研發出蒸餾、包合等特殊工藝技術，最大限度地保留有效成分，達到了高效提取，實現了此類中藥制藥技術上的重要突破。
其次，解決了中藥普遍存在的“引濕性”，即易于潮濕變性的難題。中藥配方顆粒由于遵循
中醫理論，實行的是多成分轉移，不輕易剔除當前功效還不明確的物質，因此許多品種干浸膏中含有多種易吸濕成分，極易結塊。科研人員從生產環境、包裝材料、物料性質等方面開展了大量深入研究，攻克了大多數品種的引濕性難題。 中藥種仁類品種等富含脂肪油，制成的中藥浸膏粉在水中溶化性差。科研人員協作攻關，創造了一種專利技術，改善了含
油脂類中藥浸膏的表面潤濕性和水中分散性，使所得浸膏粉水中溶化性顯著改善。部分動物類中藥制成配方顆粒后具有較強的腥臭味，他們在多學科專家的配合下，采用一種專利技術將此類配方顆粒進行特殊包裹，改善了
服藥的口感。
我國已故著名老中醫
董建華等人在解放前就探索過將飲片提純為水劑或壓碎為粉末劑；北京“四大名醫”之一的
施今墨也主張進行“老藥新制”。但是，對種類繁多、成分復雜的中藥飲片進行劑型改革談何容易。今天，傳統與現代有機結合的新型飲片中藥配方顆粒終于在一批創業者鍥而不舍的頑強努力下，一步步走向成功。
以中藥配方顆粒標準平臺推動中醫藥現代化 □王建國
中藥飲片質量控制長期以來缺少統一標準。這源于中藥材來源的多樣性、復雜性，及藥材的地域差異性。時至今日，同一種飲片在藥材基源、
用藥部位、炮制方法等方面，尚未完全統一。中藥飲片仍須憑借老藥師以眼看、手摸、鼻聞、口嘗辨別品質的優劣真偽。由于老藥工后繼乏人，用來把控飲片質量的傳統經驗往往也隨之失傳，造成飲片質量良莠不齊，難以控制的混亂局面。
中藥飲片加工多為作坊式的小生產，由于生產規模小、品種少，對產品無法連續地追蹤臨床
療效、系統地觀察，質量難以穩定、標準難以形成。由于飲片質量不穩定，造成臨床療效波動，治療重現性差，用中藥治療疾病的科研課題評判困難。因此，中藥飲片質量的穩定與標準的建立亟待提到議事日程上來。
中藥配方顆粒采用大規模、自動化、全系列生產，規范化、科學化管理；每個生產批次都有數噸的投料，每年有數千生產批次，生產600多個常用品種，建立標準具備得天獨厚的條件。18年的科研為標準的建立提供了大量客觀數據，數億人次的使用以及臨床科研課題旁證了產品的療效。
在中藥配方顆粒的標準建立上，有關企業已進行了大量研究，特別是借助現代光譜法、色譜法等方法，對中藥配方顆粒開展了定量與定性研究。通過確定每個品種的水提取得率，對已明確臨床藥理的指標成分確定含量，據此制定了質量標準。例如
黃連中的鹽酸小檗堿的含量不低于提取物的15%；
白芍中的
芍藥苷不低于提取物的3%；
梔子提取物中的梔子苷不低于10%。目前已經制定了500多個品種的質量標準，其中100多個品種有含量測定，300多個品種完成了薄層色譜圖。除定性定量分析外，對于重金屬、農藥殘留、黃曲霉素等有害成分也設置了控制標準，以保證中藥配方顆粒在有效、穩定、均一的前提下，增加用藥安全性。
我們把大量的研究工作看作是冰山一角，認識到在進一步研究中藥配方顆粒生產工藝、提高產品質量上，還存在許多研究發展的空間。按中醫藥理論指導，做好每一個單味藥的研究是復
方藥研究的基礎，也是提升中藥質量標準控制的關鍵。如以中藥配方顆粒為綱，向前可延伸到飲片炮制、藥材
種植、種子培植；向后可延伸到現代化制藥工藝、生產設備、檢測儀器、質量標準、輔料、包裝材料等，這些工作都是
中藥現代化的具體實踐。
認真把每一味中藥配方顆粒做到標準化，不僅是完全可行的，而且還可帶動飲片的標準化，促進藥材種植的標準化建設。如果我們從中醫藥發展戰略去考慮，繼續加強這方面的科研投入，以點帶面逐步推廣，將來是有能力把中藥的優劣用量化的標準區別開來的。
盡管標準的制定還不完善，還面臨很多的問題與困難，但有標準總比沒有標準好。有可以通過現代檢測方法與儀器分析來證實的標準，遠比憑借老藥師個人經驗來的準確可行，且利于推廣。可以堅信，隨著中藥配方顆粒研究應用的深入，傳統融入現代的腳步會邁得更快。
具有科研內涵的中藥配方顆粒 □周嘉琳
安全有效是中藥配方顆粒的研究核心，天江藥業對流入市場、進入臨床的產品繼續跟蹤監控，對中藥配方顆粒的臨床表現與療效進行了質量管理，多年來對中藥配方顆粒與傳統湯劑及
中成藥的臨床療效進行了比對。
選用用作比較的成藥均選于國家基本醫療保險目錄。比較藥物55種，經核算對比，天江藥業中藥配方顆粒在價格方面具有明顯的優勢，且有處方靈活，制造工藝先進，質量要求高等特點。與同等量的單味藥物價格相比，單味成藥價格是中藥配方顆粒的1.02倍~13.7倍不等，平均高出5.17倍，普遍高于配方顆粒。中藥配方顆粒在同等劑量情況下，市場零售價格普遍低于中成藥制劑，且具有處方靈活等優點。
江蘇省中醫院以及全國省市級重點中醫院還廣泛開展研究，對近百個藥方在臨床上進行了復方共、分煎的藥效學研究。通過國內400多家醫院、幾億人次對中藥配方顆粒的臨床使用，療效等同或高于湯劑、中成藥，給國內外患者帶來了福音。
天江藥業在中藥配方顆粒領域做了大量科研工作，至2010年共承擔科技部、國家中醫藥管理局、國家經貿委等部門19項國家級課題，展開了原料關鍵技術研究、工藝關鍵技術研究、質量標準關鍵技術研究、臨床研究等工作，中藥配方顆粒研究目前已取得多項科研成果：規范穩定原材料質量，1994年至今，在10個省市建成藥材基地18個,穩定藥材產地的品種達320個。藥材含量測定的品種達80個。采用新鮮藥材料的品種達80多個。加強了原料的重金屬、黃曲霉素與農殘量檢測，使產品達到食品、藥品雙重標準。規范生產工藝與標準，穩定了630個品種的生產工藝，制定了630多個品種質量標準。生產全程建立了質控點。規范質量管理系統(
GMP)：完善了六個大類，3600多個文件的文件管理體系。開展了臨床8個經典方劑420例的療效對照研究，證實了臨床共、分煎的療效基本一致。通過鑒別方法的專屬性研究，建立了每個品種的專屬性鑒別方法，使每個品種具有獨特的特征。中藥配方顆粒研究目前已進入第三階段——質量標準的示范性研究，從種子到成品，將形成一套技術體系和標準平臺。
中醫臨診組方體現著中醫
辨證施治的特色與優勢。但由于組成湯劑的中藥飲片的多樣化、復雜化，標準難以制定，質量無法保證，加之湯劑煎煮過程不易控制，直接影響湯劑質量。可以說“傳統的飲片組方、病家煎煮
湯藥”處于無標準、失控制的極不穩定狀態，其對療效的影響可想而知。這是中醫臨診療效重現性差的一個重要因素。天江的創新，使中藥配方顆粒從無到有，從有到優，從優到特，并使其得到規范化與標準化。筆者認為，做大做強后的中藥配方顆粒有利于中藥材資源的充分利用；有利于中藥湯劑質量的穩定可控；有利于中醫特色的發揮與療效的總結提高；有利于中醫藥醫療市場的擴大。較之傳統的中藥飲片，中藥配方顆粒有許多明顯的優點：能直接沖服，免除煎煮的諸多不便，省時省力；體積小、份量輕，只為原飲片的1/10，便于攜帶運輸，外出工作、旅游可照樣服藥；有效成分含量高；劑量準確，制作規范，提高中藥材的利用率，不至于造成資源浪費；包裝精美，清潔衛生，不含雜質，有助于患者心理上的接受；配方不用現稱，減輕中藥房勞動強度；服用迅速，便于發揮
中醫治療急癥的特色。在具備上述優點之外，同時保留了傳統飲片的性、質、氣、味及炮制特點，可滿足辨證施治、隨癥加減配方的需要。
新技術在中藥配方顆粒中的應用 □崔燕青
中藥配方顆粒是一種新劑型，它兼具傳統性與現代性，生產過程中糅合了多項新技術。
超臨界萃取技術(SFE) 超臨界二氧化碳萃取技術萃取天然產物具有較佳的提取分離效能，提取
溫度低，蒸發溫度亦低，可有效保護易氧化或易揮發成分；可保持較大
壓力，溶媒可被壓入細胞內，故提取完全。另外二氧化碳無毒
副作用，提取物中基本無殘留，這是其他有機溶媒不可比擬的優點。所以在中藥配方顆粒生產中此技術主要用于親脂性、含熱敏性成分的中藥的提取，如
當歸、
川芎等。
超細粉體技術 超細粉體技術可將中藥材粉碎為中心粒徑1000目以上的粉末。超細粉體的表面積很大，加大了給藥部位的接觸面積，可提高有效成分的吸收速度和吸收程度。此外，由于超細粉體技術在粉碎過程中不產生局部過熱，且在低溫狀態下進行，粉碎速度快，可最大程度地保留中藥中生物活性物質及各種
營養成分。此技術主要用于礦物類藥粉碎。
超濾技術(膜分離技術) 此技術是一種以化學成分間的分子量差異為分離原理進行分子分離的濾過技術。它采用一種不對稱的多孔膜，靠膜兩側的壓力差過濾藥液，這種過濾技術的優點是不存在相的轉換、不需加熱、能量消耗少、操作條件溫和，不必添加化學試劑，不損壞熱敏藥物等。該技術主要用于中藥配方顆粒生產過程中液體環節對藥液的澄清、固體環節對藥體的精制及有效部位、有效單體的分離。
吸附分離技術 吸附分離技術是利用大孔樹脂等新型吸附劑，將有效成分從藥液中吸附出來或將雜質從藥液中吸附除去的方法。它可用于多種中藥的精制。
β-環糊精包合技術 許多含揮發油的成分的中藥制成制劑時易揮發，很不穩定，β-環糊精外端具有良好的親水性，內部具有疏水性，可增加藥物的溶解度與溶出度，也可防止揮發
性藥物的揮發，并可掩蓋藥物的不良氣味和降低刺激性，提高藥物的穩定性，防氧化、防光解、防熱解等。此項技術使得中藥配方顆粒中揮發性成分的保存率和穩定性大大提高。
現代分析儀器的應用技術 中藥配方顆粒最核心的問題是質量標準的建立。天江牌中藥配方顆粒在生產檢測過程中憑借公司所擁有的高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收光譜儀、紫外分光光度儀、薄層掃描儀、薄層數碼成像系統等現代分析檢測儀器，建立了中藥配方顆粒的原料、中間體、半成品、成品的質量標準，切實保證了產品的質量。
中藥配方顆粒生產過程的GMP管理 □周嘉琳
傳統中藥湯劑的煎煮方法對提高藥效、降低毒副作用至關重要。古代醫家早有精辟的論述，明
李時珍說：“湯藥雖品物專精，修治如法，而煎煮鹵芥造次，水火不良，火候失度則藥亦為無功。”傳統湯劑對煎煮的要求包括煎煮器具、煎藥用水、用水量、浸泡時間與用水溫度、煎煮火候、時間與次數等，十分復雜。而現代醫療機構采用的人工煎煮或煎藥機煎煮無法達到理想的要求，在煎煮過程中無法對質量實行監控與管理，致使湯劑質量低下，療效不穩定。
天江藥業在生產中藥配方顆粒過程中，嚴格按照傳統水煮的模式，對傳統炮制的優質飲片，以根據每味藥研究出的最佳提取率為指標，規定加水量、升溫時間、煮沸時間、煎煮次數等，經水提取出中藥的最佳有效成分。
該公司對生產全過程的GMP管理分為軟件管理、硬件管理及人員管理三大類。其中，軟件部分建立了包括產品工藝規程、檢驗操作規程、質量標準、驗證方案等4項8類技術標準；建立并完善了包括管理通則、物料管理、生產管理、設備管理、質量管理、驗證管理等6類360多項，共計3660多個文件的管理標準；建立并完善了包括物料管理記錄、生產管理記錄、質量管理記錄、設備檢測維修記錄等480多個記錄文件；另有部門職責與細分的崗位職責管理文件175個，所有文件均由質量管理部門專人負責管理，并在生產全過程中嚴格按照崗位操作規程(SOP)執行，例如在記錄管理中按品種建立了生產工藝卡，對中藥材、中藥飲片、濃縮浸膏、中間體及配方顆粒成品設置了5個關鍵質控點的質量檢測，每個批次、每個品種的檢測都分為定性、定量、水分、重金屬等9個項目，最后匯總成檢測報告。
該公司按照 GMP硬件管理建成了占地35000平方米的現代化廠房，擁有微粉碎、多功能提取、干式制粒、噴霧干燥、自動化包裝等高科技生產設備，按照要求設有30萬級潔凈區和10萬級潔凈區，合理布局，
人流、物流分開；建設了功能齊全、條件較好的化驗室及科研部門，擁有高效液相色譜儀、氣相色譜儀、薄層掃描儀、紫外分光光度計、電感耦合等離子發射光譜儀、CAMAG薄層色譜成像系統等分析儀器，并按功能設置有化學實驗室、天平室、微生物檢查室、中藥標本室、留樣觀察室等；設有面積為8000平方米的中藥材庫、凈料庫、貴重藥材庫、包裝材料庫、成品庫、配方顆粒(原料)庫、退貨庫等，整個庫區整潔、通風，并在配方顆粒(原料)庫中設有100平方米與生產潔凈級別一致的配料和取樣室，根據物料的存儲要求，對溫濕度進行控制并記錄。
多年來，該公司通過請進來、走出去的方式組織GMP培訓42次，培訓1529人次，外出培訓90人次。建立了質量管理三級網絡，包括質量保證部門提供技術及現場監督指導，有專職質量監督員在各個生產現場來回巡查，及時解決問題，并在一線員工中培養兼職的質量監督員，定期互檢、自檢，提高了產品質量在線控制能力。2002年公司通過了國家局GMP認證現場檢查，2003年通過了國家局GMP認證現場復查，2005年通過了國家局GMP認證跟蹤檢查。
中藥配方顆粒原料基地GAP管理 □周嘉琳
在中國傳統醫藥寶庫中，中藥湯劑是一支奇葩，但中藥湯劑煎熬的麻煩常常使患者感到無奈。用現代化設備、工藝對符合炮制規范的飲片進行提取、濃縮、干燥而制成的中藥濃縮顆粒，改變了傳統中藥煎熬方式中存在的時間、水量、火候、質量無法監控的弊病，是一種更加方便患者服用的中藥新型飲片。作為飲片改革試點單位，如何使傳統中藥飲片走向標準化、規范化、現代化、國際化，天江藥業對中藥配方顆粒進行了全面的質量管理，以生產過程GMP管理為基礎，
輻射至原料基地GAP管理、產品臨床GCP管理，形成了從種子至藥品的嚴密質量管理體系。
傳統中藥飲片的質量控制準則是“道地”，數千年的臨床驗證證實了這一準則的科學性。“道地”要求藥材必須是產自某個特定區域。中醫處方中黃連寫成“川連”、“雅連”，
細辛寫成“遼細辛”，薄荷寫成“蘇薄荷”等等，就是強調黃連產地為四川、雅安，細辛產地為遼寧，薄荷產地為江蘇。
因此，在中藥配方顆粒生產原料的采購中，所有的品種均是以道地藥材原產地出品為準則，確保藥材的道地性，從而控制藥材質量。如浙八味(
白術、
菊花、玄胡、大
貝母、
玄參、白芍、溫玉金、
麥冬)在浙江采購；四大
懷藥(
地黃、
山藥、
牛膝、菊花)在河南采購；銀花、
全蝎在山東采購；川芎、
黃柏、
杜仲等在四川采購。在中藥配方顆粒生產中， 也有少數不采用道地藥材的品種。如
大黃，原產地在四川，而企業選擇的標準產地在甘肅。其依據為有效成分含量高，臨床清熱瀉下作用強。經檢測，甘肅產的唐古特大黃的大黃酚與大黃素的總含量高于原產地1.5%。目前，公司每個品種都已經確定了原料藥材的生長區域，強調藥材的道地性。
植物藥基源確認是走向標準化的必由之路與重要環節。有關企業在生產中藥配方顆粒的過程中，將中藥材產地作為藥品生產的第一車間，研究制訂中藥材內控質量標準，通過對多來源、多產地的藥材質量的比較研究，固定藥材的基源、產地、規格等級，穩定了中藥材采購基地，確保原料質量的穩定；在張家港、宜興等多個地區建立GAP藥材種植基地6000余畝；對本基地不能提供的品種，則派員深入藥材地道產地，收購符合GAP標準的藥材。所有購進的藥材原料首先要嚴格符合《
中國藥典》規定的質量標準，其次還要符合公司內部的中藥材內控質量標準，在藥材原料質量管理上做到了雙管齊下。
積極推動中藥配方顆粒產業化發展 □崔燕青
不少國家
藥事管理部門把中藥的管理重點放在安全性上。他們雖然不太懂中醫中藥，但他們知道中藥在中國有幾千年的人用史，一般都由醫生處方后調配使用，所以對中藥的管理在檢測標準上以安全性為主，重視重金屬、農殘量等項目的檢測。比如，近年來因為發現一些含
馬兜鈴酸等成分的藥物的
不良反應，于是把某些品種列入禁止進口品種目錄。
中藥配方顆粒研制之初就把安全性放在首位，不僅有藥品的質量標準要求，同時也有食品的質量標準要求，如黃曲霉素、農殘量、重金屬檢測等，加上其體積小、包裝好、易儲存等，受到國外市場的歡迎。現在可供臨床使用的中藥配方顆粒產品有630多個，包裝形式有瓶裝與成人一日量鋁箔袋裝。中藥配方顆粒的出現，給海外中醫診所提供了便利，滿足了海外中醫臨床用藥的需要。
相對于海外市場，我國國內由于中醫藥學術界的爭論，飲片改革進展遲緩。出于對中醫藥創新產物的慎重，等待一個長期實踐的結果是非常有必要的。但如果已經看準這個發展方向，就應抓住這個歷史機遇。如果加大政府各部門的通力協作，進一步支持該項目的發展，這個新興的產業會快速形成。
而且，隨著集中工業化的大生產，中藥配方顆粒在節約藥材資源，減少倉儲和運輸成本，減少藥廠、醫院制劑室的中藥萃取重復投資，節約生產能源方面；在智能一體化配方，改變中藥房臟、亂、差的落后面貌方面；在提高療效、縮短療程，減輕新藥、醫院制劑報批成本等方面的諸多益處也顯現出來。因此，筆者認為，從宏觀的發展戰略考慮，發展中藥配方顆粒是十分必要的。
中藥配方顆粒的質量標準建立，必然涉及到每味藥的原料基地建設，規模化工業生產可帶動農業產業結構的調整，以及種植的規范化。因為只有在保證銷售渠道暢通、優質優價的前提下，才能保證藥農的利益；只有在藥農利益保障的前提下，才能實施藥材的GAP基地建設。藥材的質量是中藥配方顆粒品牌建設的根本，而中藥配方顆粒的品牌建設將有利于改變目前中藥發展滯后的局面。
中藥配方顆粒是時代的產物，世界回歸自然熱和保護祖國優秀傳統文化的歷史背景是其發展的大好機遇。隨著科技的高速發展，先進的制藥工藝、設備、檢測手段、智能信息技術將不斷地運用到中藥領域，促使其進入快速發展期。而現代社會人們快節奏的工作
生活習慣，追求高效率、高質量、科學方便的思想潮流，正不斷創造、擴大對新型中藥的需求。所有這些都使人們深刻認識到改變中藥飲片劑型，適應時代的潮流，對于新時代中醫藥發展具有重要意義。中藥配方顆粒18年來的探索表明，中藥配方顆粒在不久的將來一定會成為一個新興的產業，服務于全人類。
