胰腺癌自然發(fā)生需要一個漫長的時間：胰腺上皮從發(fā)生上皮內(nèi)瘤樣改變到腫瘤獲得侵潤特征，通常需要12年時間；發(fā)生侵潤之后到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移需要7年，從轉(zhuǎn)移到死亡平均歷時3年。
胰腺癌臨床時間跨度則短很多：在病人獲得診斷之時，僅有10-20%獲得外科手術(shù)切除的機(jī)會。該部分病人術(shù)后平均生存16.9-20.2月，若接受術(shù)后輔助性治療生存時間可延長至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存時間通常只有6-11月，若接受新輔助治療后成功完成手術(shù)切除，生存時間可達(dá)20.5月。轉(zhuǎn)移性胰腺癌平均生存5～9月。
以上數(shù)字給我們兩個重要提示：一是在腫瘤引起癥狀之前有一個漫長的隱性腫瘤發(fā)展過程，通過健康查體及早發(fā)現(xiàn)腫瘤提供了一個時間窗；二是迄今胰腺癌的治療除了極少部分可以獲得手術(shù)機(jī)會以外，所有治療手段獲益均較小。
胰腺癌中有約10%的概率具有遺傳特征。對家族中有以下綜合征的人群開展重點篩查將有益于胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)明確的胰腺癌相關(guān)的遺傳綜合征有：
①P-J綜合征：對應(yīng)的基因為STK11，對于65-70歲該綜合征病人患胰腺癌的幾率為11-36%。
②家族性胰腺炎：對應(yīng)的基因為PRSS1,SPINK1,CFTR,對于到了70-75歲年齡的患者，胰腺癌發(fā)病率為40-53%。
③黑色素瘤-胰腺癌綜合征：對應(yīng)的基因為CDKN2a，到了75歲年齡患胰腺癌的幾率為17%。
④Lynch綜合征：對應(yīng)的基因為MLH1，MSH2，到了70歲年齡患胰腺癌的幾率為4%。
⑤遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征：對應(yīng)的基因為BRCA1，BRCA2，到了70歲女性患胰腺癌的幾率為1.5%。
胰腺癌按照體積構(gòu)成比估算，癌細(xì)胞只占10-20%，間質(zhì)結(jié)構(gòu)占了80-90%。間質(zhì)中主要有胰腺星形細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)。胰腺癌乏血管，缺氧，組織間壓大，瘤塊質(zhì)地堅硬。
以上特點使得胰腺癌對常規(guī)化療、放療、免疫治療均有抵抗。
胰腺癌的基因譜已經(jīng)繪制完成，涵蓋12個主要信號通路、63個基因變異。發(fā)生概率最多的基因為Kras突變，突變率高達(dá)90%；TP53突變占50%；SMAD4異常占50%～60%；CDKN2A異常占80%。
盡管已經(jīng)清楚胰腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因變異，對應(yīng)的靶向藥物研發(fā)明顯滯后，迄今尚無令人滿意的分子靶向藥物提供給胰腺癌患者。
美國NCCN2015版、中華醫(yī)學(xué)會、中國臨床腫瘤協(xié)作委員會等專業(yè)組織均有胰腺癌的診療指南與臨床路徑介紹，這里不復(fù)贅述。需要特別說明的有以下幾點：
①可切除性
由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科學(xué)意義上腫瘤完整切除的機(jī)會，判斷是否能夠完整切除十分重要。經(jīng)過治療決策前詳細(xì)的影像學(xué)檢查與分析，有以下情況之一者考慮為不可切除: 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腸系膜上動脈包裹＞180°，或腫瘤緊貼腹腔動脈干；腸系膜上靜脈或門靜脈受累；主動脈或下腔靜脈侵潤或包裹。
②黃疸問題
腫瘤引起膽系梗阻可以引起肝功能顯著異常、膽管炎、發(fā)熱等并發(fā)癥，宜詳細(xì)甄別，適時采用抗感染及植入支架等措施，為后續(xù)治療提供條件。
③活檢問題
對于不可切除的胰腺癌，采取化療或放療之前，主張活檢獲得病理診斷，以免誤診誤治。
局限期胰腺癌術(shù)后輔助性治療
胰腺癌輔助性化療通常采用吉西他濱或氟尿嘧啶，兩者生存時間沒有差別，前者副作用略占優(yōu)勢。有文獻(xiàn)提示口服氟尿嘧啶類藥物（替吉奧）較吉西他濱有更高的兩年生存率。術(shù)后同步放化療雖然也列入指南之中，價值不大。
2014年JNCI發(fā)表了一篇大樣本臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)hENT1高表達(dá)的胰腺癌接受吉西他濱治療更容易獲得生存時間的延長，而該項標(biāo)志對氟尿嘧啶的療效沒有提示作用。因此，作者建議對hENT1高表達(dá)者應(yīng)采用吉西他濱治療，低表達(dá)者推薦氟尿嘧啶。
局部晚期不可切除胰腺癌的治療
該期胰腺癌通常采用化療或同步放化療模式進(jìn)行治療。化療方案主要根據(jù)體力狀況參考晚期胰腺癌的方案。一項1128例15個隨機(jī)研究的匯總分析表明，若以生存時間為觀察終點，同步放化療優(yōu)于單純放療，但與單純化療沒有顯著性差別。
晚期胰腺癌姑息性治療
該期以化療為主，吉西他濱雖然為最常用的藥物，近年發(fā)現(xiàn)該藥與口服氟尿嘧啶（替吉奧）療效類似。三藥聯(lián)合（氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑）雖然可以獲得11.1個月的生存時間，III～I(xiàn)V級骨髓抑制等毒副作用的發(fā)生率也很高；吉西他濱聯(lián)合納米紫杉醇白蛋白兩藥治療，平均生存時間為8.5個月，優(yōu)于單純吉西他濱的6.7個月。
綜上分析，胰腺癌治療進(jìn)展緩慢，長期以來沒有突破新進(jìn)展。所以，美國NCCN胰腺癌指南對各期胰腺癌均優(yōu)先推薦病人接受有科學(xué)設(shè)計的臨床試驗。
幾乎所有人類腫瘤治療新技術(shù)或者新的靶向藥物均嘗試用于胰腺癌的治療，不幸的是，任何單一藥物或簡單的治療組合均沒有獲得有臨床意義的結(jié)果。深入了解胰腺癌的組織結(jié)構(gòu)特點，剖析治療困難的原因所在，利用當(dāng)今的臨床治療手段，設(shè)計出一套具有內(nèi)在協(xié)同機(jī)制的整體治療新模式，將是可預(yù)測未來胰腺癌最值得探索的新方向。
①化療的附加作用
除了細(xì)胞毒作用以外，某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、吉西他濱在恰當(dāng)?shù)膭┝肯驴梢酝ㄟ^抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用，藥物引起的細(xì)胞凋亡也可以促進(jìn)抗原的釋放。
②放療的附加作用
低劑量放療如僅接受2.0 Gy的照射，可以調(diào)變腫瘤微環(huán)境，使得免疫細(xì)胞更容易在腫瘤組織中聚集并發(fā)揮免疫抗腫瘤效應(yīng)；低劑量放療對部分化療藥物也有協(xié)同效應(yīng)。
③免疫治療的困惑與希望
免疫治療的范疇很寬泛，目前人們多集中于免疫卡控點抑制劑領(lǐng)域，遺憾的是單一靶點的治療如采用PD-1或PD-L1抗體均沒有顯示對胰腺癌的療效。
在充分了解胰腺癌自身特點和治療難點的基礎(chǔ)上，南京鼓樓醫(yī)院腫瘤中心設(shè)計了一套以個體化疫苗及特異性免疫細(xì)胞治療為主線條的胰腺癌整合治療新模式，該模式將化療和放療的的治療作用及附加作用均合理地發(fā)揮出來，既有獨立的抗腫瘤效應(yīng)，又有巧妙的內(nèi)在協(xié)同作用，目前正在臨床觀察中，希望在目前胰腺癌非手術(shù)治療的指南推薦基礎(chǔ)上，有所超越，走出一條務(wù)實而有效的道路。
來源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
